Registerstudier af diabetesbehandling vækker metodediskussioner

Randomiserede studier af SLGT-2 hæmmere og GLP-1 receptoragonister bliver nu fulgt op af registerstudier. Og forskere præsenterer ivrigt i disse år real life data.

Det får en professor og overlæge i klinisk epidemiologi til at påpege, at forskere skal huske åbenhed over for hinandens metodiske skoler. 

Samtidig understreger Troels Krarup Hansen, professor i diabeteskomplikationer ved  Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Endokrinologisk Selskab, (hvor en arbejdsgruppe netop nu ved at revidere de danske behandlingsguidelines for type-2 diabetes i samarbejde med Dansk Selskab for Almen Medicin), at registerstudier også tæller i  den samlede viden om moderne diabetesbehandling.

Andre forskere mener, at resultaterne fra real life skal tages med forbehold.

I disse år står studierne af SGLT-2 hæmmere og GLP-1 receptoragonister nærmest i kø. EMPA-REGOUTCOME startede med at imponere med resultatet, at SGLT-2 hæmmeren Jardiance (empagliflozin) reducerer kardiovaskulær død med 38 procent. Året efter fulgte LEADER-studiet med konklusionen, at GLP-1 receptoragonisten Victoza (liraglutid) også reducerer risikoen for kardiovaskulære hændelser markant. Og siden er flere registerstudier fulgt trop.

Senest CVD-REAL, hvor forskerne konkluderede, at behandling med SGLT-2 hæmmere reducerer risikoen for hospitalsindlæggelser på grund af hjertefejl med 39 procent og død af alle årsager med 61 procent. Efterfølgende præsenterede et hold svenske forskere en sammenligning af patienter, der bliver behandlet med SGLT-2 hæmmeren dapagliflozin eller DPP-4 hæmmere, med patienter i insulinbehandling.

Men selvom studierne omfatter tusindvis af diabetespatienter, bliver de – ligesom andre registerstudier – mødt med en forsigtig og forbeholden begejstring blandt nogle forskere.

En af dem er forskningsansvarlig overlæge, professor og leder af Center for Diabetesforskning på Gentofte Hospital Filip Krag Knop.

”Det er altid interessant at se, om de data, man opnår i de kliniske studier, kan reproduceres i den virkelige verden. Men man skal gøre sig klart, at det er et registerstudie med de begrænsninger, det medfører. Den bedste medicinske evidens kommer fra randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede studier, hvor confoundere er minimeret,” siger han.

Registerstudier vægtes ikke ret højt

Forskere er i disse år ivrige efter at præsentere ”real life data”, der lægger sig i slipstrømmen af de store randomiserede studier, istemmer Troels Krarup Hansen. Han er professor i diabeteskomplikationer ved Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Endokrinologisk Selskab, hvor en arbejdsgruppe netop nu ved at revidere de danske behandlingsguidelines for type-2 diabetes i samarbejde med Dansk Selskab for Almen Medicin.

”I forbindelse med, at der bliver lavet kliniske guidelines, tæller registerstudierne også, men de har ikke ret meget vægt i forhold til de randomiserede studier, hvor vi for alvor henter evidensen. For selvom vi i norden har store registre, kan man ikke matche sig ud af en potentiel bias,” siger han.

Forskere bør dog være opmærksomme på ikke at stille sig op i hvert sit metodiske ringhjørne, mener Anders Green, der er professor og overlæge i klinisk epidemiologi ved Odense Universitetshospital.

 ”Så må vi afveje evidensen fra de forskellige metodologiske tilgange over for hinanden. Grundlæggende handler det om at få mest mulig viden ud, og der må vi ikke grave metodegrøfter, selvom man selvfølgelig altid skal kunne kritisere og være uenig,” siger han.

For Anders Green at se er den største styrke ved det randomiserede studie lodtrækningsteknikken, som har til hensigt at eliminere vigtige, men ukendte skævheder imellem undersøgelses- og kontrolgrupperne for at eliminere underliggende confounding. Tilfældigheder kan dog gøre, at lodtrækningen ikke falder hensigtsmæssigt ud, tilføjer han.

”Det vil vi typisk ikke opdage, fordi vi ikke ved, hvori den resterende skævhed består. Risikoen for, at vi fejltolker resultaterne er dog større ved registerstudier, hvor usikkerheden ikke elimineres i samme grad i designet. Her kan man ganske vist matche patienter og kontroller, men vi kan ikke altid vide, hvad vi skal matche for, og risikoen for eksempelvis confounding-by-indication vil uundgåeligt være stor,” siger han.

Der er mere end én sandhed

Særligt diabetes er en vanskelig sygdom at undersøge, fordi den er kompleks, og fordi mange livsstilsparametre uden for den medicinske behandling påvirker patienternes velbefindende og det samlede behandlingsresultat, mener Anders Green.

”Mange anser kontrollerede, kliniske undersøgelser for at være det ypperste. De giver uden tvivl den højeste grad af evidens, men min holdning er, at de bliver gjort for hellige. Og så viser de jo altså bare, om en behandling virker eller ikke virker hos den type udvalgte patienter, den er afprøvet på. Undersøgelsen er meget kontrolleret, og patienten forventes at tage sin medicin korrekt og følge protokollens forskrifter. Men det er ikke nødvendigvis virkelighedens patient,” siger han og fortsætter:

”Når stoffet først er frigivet, kan det desuden være, at det bliver brugt til andre patientprofiler end dem, det egentlig var tiltænkt, eller at den patientgruppe, som stoffet er tiltænkt, ikke bliver behandlet med det som forventet. Så når vi skal vide, hvordan præparatet bliver brugt, og hvordan det virker i virkeligheden, har registerstudierne deres styrke og skal ikke diskrediteres.”

For ham at se får metodediskussioner uforholdsmæssig meget plads blandt forskere. Det til trods for, at ingen kender det endelige svar og næppe kommer til det.

”Vi kan aldrig bevise noget i det her, kun opsamle evidens med forskellig styrke. Det er ikke eksakte videnskaber. Vi må være ydmyge over for kompleksiteten og være bevidste om, at der kan være flere fortolkninger end den, man selv tror på,” slutter han.