Skip to main content

-først med nyheder om ny medicin

”Det er usædvanligt spændende. Vi ved, at der er risiko for senfølger forbundet med operation i tarmen, så det er en fordel, hvis vi kan undgå kirurgiske indgreb. Det er den retning, vi bevæger os i for en gruppe af patienterne,” siger Camilla Qvortrup.

Kniven i skuffen: Effektiv behandling udfaser tarmkræftoperationer

Adskillige opsigtsvækkende studier har de senere år vist imponerende effekt af neoadjuverende behandling af endetarmskræft. Faktisk har effekten vist sig at være så god, at mange patienter helt har kunnet undvære operation. Det næste store spørgsmål er, om den organbevarende strategi også vil vinde indpas hos patienter med tyktarmskræft, og det kan dansk forskning måske give svaret på.

I de senere år har tarmkræftstudier med neoadjuverende og organbevarende strategier været at finde på de store onkologiske kongressers mest prominente sessions. Fælles for studierne er, at de meget overbevisende har demonstreret den gavnlige effekt af at give onkologisk behandling inden operation, og nogle studier har sågar haft som formål helt at skåne patienterne for operation. En udvikling, som danske læger hilser velkommen.

”Det er usædvanligt spændende. Vi ved, at der er risiko for senfølger forbundet med operation i tarmen, så det er en fordel, hvis vi kan undgå kirurgiske indgreb. Det er den retning, vi bevæger os i for en gruppe af patienterne,” siger Camilla Qvortrup, formand for Danish Colorectal Cancer Group (DCCG) og overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Kræftbehandling.

DCCG opdaterede i 2024 retningslinjerne for ”Præoperativ og kurativt intenderet onkologisk behandling til patienter med rektumcancer” med en fyldig sektion om organbevarende strategier, netop på grund af de mange overbevisende studier.

”Vi har været påpasselige med at anbefale organbevarende strategier, men der er efterhånden mange studier, som viser, at det er sikkert at undgå operation. Nu har vi åbnet for, at man kan tilbyde det, hvis man holder godt øje med patienterne efterfølgende. Det er et meget positivt, men også markant skifte pludselig at lægge kniven i skuffen. Det vil kræve tilvænning, fordi operationen har været udgangspunktet i årevis, mens medicinsk behandling har været et tillæg,” siger Laurids Østergaard Poulsen, overlæge på Onkologisk Afdeling ved Aalborg Universitetshospital. Han har som formand for DCCG’s radioterapiudvalg været tovholder på de nye retningslinjer.

Kirurger bifalder udviklingen

Det er nærliggende at tro, at onkologernes begejstring over udsigten til færre operationer ville blive mødt med skepsis af kirurgerne, men det er langt fra tilfældet, siger professor Ismail Gögenur. Han er en af landets førende tarmkræftkirurger og leder af Forskningsenheden Center for Surgical Science på Sjælland Universitetshospital, Køge.

”Mange forventer, at kirurgerne har en aversion mod organbevarende strategier, fordi det truer os på vores levebrød, idet vi får færre opgaver. Men jeg vil tro, at den holdning kun findes hos et meget lille mindretal. De fleste af os har et ønske om, at patienterne får den bedste behandling,” siger han og fortsætter:

”Særligt inden for endetarmskræft er det evident, at en operation som medfører stomi og langvarige senfølger ikke er ønskværdig for patienterne. Hvis der findes et bedre alternativ, skal de selvfølgelig tilbydes det.”

Danske patienter bidrager

Danmark er med helt fremme med forskning i organbevarende strategier med de såkaldte RESET-studier, RESET-R og RESET-C, som undersøger effekten af neoadjuverende immunterapi i henholdsvis endetarmskræft og tyktarmskræft. Begge studier blev iværksat i begyndelsen af 2023 og inkluderer patienter med tarmkræft af defekt mismatch repair (dMMR) fænotypen, som er kendetegnet ved, at den responderer godt på immunterapi, men dårligt på kemostråleterapi.

RESET-studierne blev til med inspiration fra NICHE-studierne, som har vist god effekt af blot en enkelt dosis Yervoy (ipilimumab) og to doser Opdivo (nivolumab) før operation hos patienter med lokalavanceret tyktarmskræft.

I RESET-R, som udgår fra Odense Universitetshospital, får patienter med stadium I-III dMMR endetarmskræft én eller to serier tostofs-immunterapi med ipilimumab og nivolumab. Patienter, der opnår klinisk komplet respons tilbydes en watch-and-wait strategi, hvor de følges tæt med hyppige kontroller. Hvis der er tegn på tilbagefald, tilbydes de salvage-operation.

I RESET-C, som udgår fra Rigshospitalet, får patienter med stadium I-III dMMR tyk­tarmskræft en enkelt dosis Keytruda (pembrolizumab) før operation. Samtlige deltagere opereres uanset respons på immunterapi.

Overbevisende resultater

Camilla Qvortrup er Study Director for RESET-C og har netop præsenteret resultaterne af studiet på den amerikanske kræftkongres ASCO GI. 

Blandt 85 inkluderede patienter med stadium I-III dMMR tyktarmskræft opnåede 44 (37/84; 95% CI, 33-55) procent patologisk komplet respons (pCR). Ser man isoleret på patienter med sygdom i stadium I-II, var pCR-raten på hele 61 procent.

”Det er virkelig positivt, at der tilsyneladende er en stor gruppe patienter, som kan nøjes med en enkelt serie immunterapi. En af udfordringerne aktuelt er, hvordan det rette regime og varighed af behandlingen vælges. Det ser ud til, at det kliniske stadie kan være en af de faktorer, der kan indgå i valget. En af de ting, vi arbejder på aktuelt, er at kunne afgøre effekten af immunterapien. Det gør vi ved at analysere resultaterne af endoskopierne, biopsier og blodprøver, som er gennemført cirka en måned, efter immunterapien er givet,” siger Camilla Qvortrup.

Hun forklarer, at det er vanskeligere at bevare tyktarmen end endetarmen.

”Vi tør endnu ikke undlade operation ved tyktarmskræft, fordi det er betydeligt sværere at vurdere responset i tyktarmen sammenlignet med endetarmen. Der er ingen grund til at tro, at immunterapi virker dårligere i tyktarmen end i endetarmen, og jeg formoder, at vi i princippet kunne skåne patienter med tyktarmskræft for operation, men vi mangler præcise værktøjer til at måle responset,” siger Camilla Qvortrup.

Ny protokol på vej

Det tyder imidlertid på, at løsningen på det problem kan findes i netop RESET-C-studiets datasæt.

”Vi er i gang med at gennemgå data fra RESET-C, hvor vi sammenholder scanninger, blodprøver og endoskopier, som er taget før og efter interventionen. Næste skridt er at bruge de data til at lave et nyt studie, hvor vi vil undersøge, om vi kan undlade at operere nogle af patienterne,” siger Camilla Qvortrup.

Forskergruppen arbejder nu på en ny protokol, RESET-C2, hvor patienter med komplet patologisk respons på behandling med immunterapi vil blive anbefalet en organbevarende watch-and-wait strategi. Der er dog stadig en del ubesvarede spørgsmål, siger Ismail Gögenur, som er principal investigator på RESET-C.

”Vi skal finde ud af, om en endoskopisk vurdering kan stå alene i vurderingen af behandlingsresponset, og om ctDNA kan give et validt svar på, om der er kræftceller tilbage i kroppen efter den medicinske behandling. Vi vil gerne kunne samle flere stærke responsmarkører for at kunne tage en informeret beslutning om, præcis hvilke patienter der skal tilbydes en organbevarende strategi,” siger han.

Cirka 15 procent af patienter med tyktarms­kræft har dMMR-fænotypen og er derfor kandidater til immunterapi. Ismail Gögenur regner med, at op mod to tredjedele af de patienter, som i dag bliver opereret for dMMR tyktarmskræft, kan skånes for operation.

Uhørt høje responsrater

Indtil videre er det især inden for behandling af dMMR endetarmskræft, at kirurgien er på retræte.

Et af de mest opsigtsvækkende studier blev præsenteret på det amerikanske onkologiske selskab ASCO’s årsmøde i 2024. Studiet, som udgår fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York, inkluderede patienter med lokalavanceret dMMR endetarmskræft, som fik seks måneders behandling med PD-1-hæmmeren Jemperli (dostarlimab).

Lead investigator Andrea Cercek kunne på kongressen berette, at 41 patienter foreløbig havde gennemført behandlingen, og at hver og en havde opnået komplet klinisk respons. 20 patienter var sågar fulgt i over to år uden at have oplevet tilbagefald eller haft behov for operation.

På baggrund af resultaterne fra studiet kan danske patienter med dMMR endetarmskræft ifølge de seneste retningslinjer behandles med neoadjuverende immunterapi frem for kemostråleterapi, dog bør det ifølge retningslinjerne foregå i protokolleret regi.

Flere kan undgå operation

Inden for behandling af proficient mismatch repair (pMMR) endetarmskræft har organbevarende strategier lidt flere år på bagen, og i dansk praksis er der med de nye retningslinjer nu lagt op til, at man på nationalt plan kan tilbyde patienter med lokaliseret lav endetarmskræft organbevarende behandling frem for operation. Det skal dog før vurderes på MDT, og behandlingen bør foregå i protokolleret regi.

Nye data indikerer imidlertid, at det også er muligt at skåne patienter med lokalavanceret pMMR endetarmskræft for operation. På det europæiske onkologiske selskab ESMO’s årsmøde i 2024 blev der på Presidential Symposium præsenteret resultater fra det italienske fase II-forsøg NO-CUT.  Forsøget inkluderede 180 patienter med lokalavanceret endetarmskræft og havde til formål at undersøge, om det er sikkert at undlade at operere patienter, som opnår klinisk komplet respons på total neoadjuverende behandling (TNT) bestående af fire serier CAPOX efterfulgt af lang strålebehandling over fem uger.

25,5 procent af deltagerne opnåede komplet klinisk respons på TNT og blev derfor ikke opereret, mens de resterende patienter blev opereret.

Det primære endemål var 30-måneders fjern­recidivfri overlevelse, og det opnåede hele 96,9 procent af de ikke-opererede patienter mod 74 procent af de opererede patienter.

Ubesvarede spørgsmål

For Laurids Østergaard Poulsen er det utvetydigt en positiv udvikling, at flere og flere tarmkræftpatienter fremover vil kunne undgå operation, og patienterne er generelt meget interesserede i organbevarende behandling, siger han.

”De fleste vil gerne undgå operation, men det er selvfølgelig ikke for alle. Nogle patienter ønsker bare at få fjernet tumoren med en kniv, og så bakker vi dem selvfølgelig op i det. Vi prøver ikke at overtale dem til at vælge en organbevarende tilgang, men vi giver det som et tilbud på paletten,” siger han.

Selvom Laurids Østergaard Poulsen er udpræget tilhænger af organbevaring, så er der også en række ubesvarede spørgsmål, påpeger han.

”Vi vil gerne bevare organerne for at undgå de kirurgiske senfølger, og fordi vi har en formodning om, at organbevarende behandling medfører færre senfølger og en bedre livskvalitet. Det mangler vi imidlertid data på, fordi studierne stadig er forholdsvis nye. Derfor er det vigtigt, at vi følger op efter fem og ti år for sikre os, at patienterne faktisk får en bedre livskvalitet.”

Et andet spørgsmål omhandler den primære organbevarende behandling og patientpræferencer, hvor der ifølge retningslinjerne er behov for yderligere forskning, før bred klinisk ibrugtagning kan anbefales.

Laurids Østergaard Poulsen uddyber:

”Der er brug for flere studier som NO-CUT-studiet, som undersøger, i hvilke stadier det kan betale sig at gå efter den primære organbevaring. Det er en mere risikabel strategi end den sekundære organbevaring, fordi man risikerer at give en masse onkologisk behandling til en patient, som så alligevel får brug for operation og dermed oplever unødigt mange gener.”

Et tredje spørgsmål går på valg af immunterapi og dosering, idet der som bekendt er afprøvet forskellige regimer med god effekt. NICHE- og RESET-studierne er designet ud fra et rationale om, at få doser – en til to serier – er at foretrække, mens deltagerne i det amerikanske studie med dostarlimab fik seks måneders behandling.

”Vi vil gerne nøjes med så lidt behandling som muligt, dels ud fra et samfundsøkonomisk perspektiv, dels for at undgå kroniske immunrelaterede bivirkninger. Det er stadig et åbent spørgsmål, hvad der er den optimale strategi,” siger Laurids Østergaard Poulsen. 

 

Referencer

1. Durable complete responses to PD-1 blockade alone in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer, ASCO 2024

2. Neoadjuvant Immunotherapy in Locally Advanced Mismatch Repair–Deficient Colon Cancer, New England Journal of Medicine, 2024

3. Total neoadjuvant treatment (TNT) with non-operative management (NOM) for proficient mismatch repair locally advanced rectal cancer (pMMR LARC): First results of NO-CUT trial, ESMO Congress 2024

4. Immunotherapy in Patients With Early dMMR Rectal Cancer (RESET-R)

5. Response to Immunotherapy in MMR-deficient Localized Colon Cancer (RESET-C)

6. Single-cycle neoadjuvant pembrolizumab in patients with stage I-III MMR-deficient colon cancer: Final analysis of the RESET-C study.

 

 

Primær og sekundær organbevaring

Der skelnes mellem primær og sekundær organbevaring

Primær organbevaring beskriver tilfælde, hvor man giver den onkologiske behandling med kurativ intention i ønsket om at undgå operation. Strategien vælges oftest hos patienter med lavstadietumorer, som ellers ville kunne gå direkte til operation uden forbehandling.

Sekundær organbevaring beskriver tilfælde, hvor den onkologiske behandling er tiltænkt som neoadjuverende behandling før operation, men resulterer i komplet respons ved restaging, hvorefter patienten overgår til watch-and wait.

 

Artiklen er oprindeligt udgivet i Hæmatologisk Tidsskrifts og Onkologisk Tidsskrifts trykte magasin fra december 2024