Personer med HFE C282Y-homozygositet og diabetes har en stærkt forhøjet risiko for død

Personer med arvelig hæmokromatose, som er homozygote for C282Y-varianten i HFE-genet, og som samtidig har diabetes, har en næsten dobbelt så stor risiko for død end personer med diabetes, som ikke er bærere af C282-varianten.

Det viser et dansk studie, der indikerer, at der er behov for en mere målrettet behandling af sygdommen fremadrettet. 

Det danske studie blev præsenteret ved Plenary Session det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde (abstract #S280). Studiets skulle i første omgang have været præsenteret ved en oral session, men blev få uger før årsmødet flyttet til Plenary Session. 

Næsten alle patienter med arvelig hæmokromatose er homozygote for C282Y-varianten i HFE-genet på kromosom 6. Det er velkendt, at homozygositet for HFE C282Y-varianten kan øge risikoen for diabetes, lever- og hjertesygdom. Studiet har undersøgt, om dette også gælder personer, der er homozygote for C282Y-varianten, som har normale koncentrationer af jern i blodet. Det viste sig at være tilfældet for diabetes, og det kom bag på forskerne.

”Vi havde en forestilling om, at det var ophobningen af jern i blodet, som førte til, at C282Y-homozygote individer havde en øget risiko for at udvikle forskellige følgesygdomme. Men studiet viser, at individer med normale jernniveauer i blodet også har en øget risiko for diabetes. Det overraskede os meget,” siger Mathis Mottelson, læge og ph.d.-studerende på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet og studiets førsteforfatter.    

Data viser, at C282Y-homozygote havde øget risiko for diabetes, selvom de havde normale plasmakoncentrationer af jern (HR=1,67; 95% CI 1,15-2,42), transferrinmætning  (HR=2,49; 95% CI 1,41-4,39) eller ferritin (HR=4,35; 95% CI 1,81-10,48). Data svarer ikke på, hvorfor C282Y-homozygote med normale jernniveauer i blodet er i øget risiko for at få diabetes, men forskerne har to hypoteser.

”Det kunne skyldes en lokal ophobning af jern i forskellige organer – blandt andet i bugspytkirtlen – hvilket måske kan påvirke de insulinproducerende celler. Det er desuden velkendt, at C282Y-varianten medfører et lavere niveau af hepcidin. Et lavere hepcidin-niveau kan tænkes at have nogle negative følgevirkninger – også hos individer, som ikke ophober jern i blodet. Dette er dog ren spekulation på nuværende tidspunkt,” siger Mathis Mottelson. 

Hepcidin er det hormon, der regulerer jernoptaget. Hepcidin har også antimikrobielle egenskaber, og hormonet spiller en rolle i kroppens inflammationskaskade.

Risiko for død fordoblet

Studiet har ydermere undersøgt, om C282Y-homozygote med diabetes, lever- eller hjertesygdom havde en øget risiko for død sammenlignet med personer med de samme sygdomme, som ikke var bærere af varianten i C282Y-genet. Data viser, at C282Y-homozygote med diabetes havde en hazard ratio for død af enhver årsag på 1,94 (95% CI 1,19-3,18; P=0,008) sammenlignet med ikke-bærere af C282Y-varianten med diabetes.

”Risikoen for, at en person med diabetes dør, er næsten dobbelt så stor, hvis vedkommende er C282Y-homozygot. Vi kender ikke årsagen, men måske kan den øgede risiko tilskrives en fejlregulering af hepcidin. En anden hypotese kan være, at man ikke opdager diabetes tidligt nok blandt individer med hæmokromatose, og at patienterne derfor allerede er alvorligt ramt, når de kommer i behandling, men vi kender endnu ikke årsagen, så det er vigtigt at undersøge nærmere,” siger Mathis Mottelson.

Personer som er C282Y-homozygote, men som ikke har diabetes, har ikke en overdødelighed sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Så det kan, ifølge Mathis Mottelson, udelukkes, at det er genvarianten i sig selv, som påvirker risikoen for død.

”I dag behandles hæmokromatose med blodtapning. Vores fund kunne dog indikere, at der er behov for en mere målrettet og individualiseret behandling af individer med hæmokromatose, der samtidig har diabetes.  Her er blodtapninger muligvis ikke tilstrækkeligt. Hvordan den behandling skal se ud, det kan vores data desværre ikke svare på,” siger Mathis Mottelson.

Tildelt en fornem pris

I studiet har forskerne genotypebestemt 132,542 personer fra den almindelige danske befolkning med det mål at identificere HFE C282Y-varianten, heraf var 422 C282Y-homozygote. Data var hentet fra tre store befolkningsundersøgelser: Østerbro-undersøgelsen, Herlev/Østerbro-undersøgelsen og Næstved-undersøgelsen. Den samlede kohorte blev fulgt prospektivt i op til 27 år. Information om hospitalskontakter blev registreret ved brug af data fra Landspatientregisteret (LPR).

”En af styrkerne ved studiet er, at alle 132.542 undersøgte individer er fra den almindelige danske befolkning, de er altså ikke selekteret på at være bestemt syge, bestemt raske eller noget helt tredje. Vi mener derfor, at vi får en bedre forståelse af, hvad C282Y-varianten betyder for sundhed og sygdom, end hvis vi kun havde kigget på de patienter med hæmokromatose, der bliver behandlet på hospitalet,” siger Mathis Mottelson

I opfølgningsperioden døde 17.688 personer af enhver årsag, mens 7.702 personer havde kontakt med hospitalsvæsenet grundet diabetes, 2.804 personer havde kontakt grundet leversygdom, og 21.769 havde kontakt grundet hjertesygdom. Når man sammenlignede data fra C282Y-homozygote med ikke-bærere af HFE-varianter var HR 1,66 (95% CI 1,20-2,31; P=0,002) for diabetes, 2,16 (95% CI 1,36-3,43; P=0,001) for leversygdom og 0,98 (95% CI 0,75-1,27; P=0,86) for hjertesygdom.

Ud af de flere tusinde indsendte abstracts blev Mathis Mottelsons abstract præmieret med titlen som det bedste abstract indsendt af en ph.d.-studerende i 2023. Mathis Mottelson er meget stolt over, at hans forskning er blevet bemærket af EHA, hædret med den flotte titel og flyttet til Plenary Session kort før årsmødets afholdelse. 

”At få sådan en pris er en stor anerkendelse. Og det er ligeledes en stor anerkendelse, at EHA valgte at flytte min præsentation til Plenary Session. Det viser jo, at man fra EHA’s side vurderer, at vi har bidraget med et godt stykke arbejde. Og det er bestemt noget, jeg er stolt over," siger han.

"Jeg kan ikke svare på, hvor meget det kommer til at ændre for min egen karriere, men jeg håber det kommer til at sætte fokus på det arbejde, vi udfører i den forskningsgruppe, jeg er en del af. Her vil jeg også gerne sige en stor tak til mine samarbejdspartnere, herunder mine daglige vejledere Andreas Glenthøj, Jens Helby og Jesper Petersen.”

Hæmokromatose er en relativt almindelig genetisk sygdom i Danmark. Cirka 11 procent af danskere er heterozygote (raske) bærere af C282Y-varianten, mens 0,36 procent er C282Y-homozygote.