Kristian Lunds blog

Medicinsk Tidsskrift

-først med nyheder om ny medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser

Overlæge: Derfor rider SGLT-2-hæmmerne på en bølge af medvind

Studier, der dokumenterer SGLT2-hæmmernes effekt er de seneste år kommet som perler på en snor. Og resultaterne får nu også andre faggrupper end endokrinologerne til at interessere sig for produkterne. Ikke mindst kardiologerne og nefrologerne har fået øjnene op.

Da resultaterne fra det store kardiovaskulære sikkerhedsstudie EMPA-REG Outcome blev publiceret i 2015, var store dele af den endokrinologiske lægestand ved at falde ned af stolen af begejstring. EMPA-REG viste nemlig, at SGLT-2-hæmmeren Jardiance (empagliflozin) foruden at regulere blodsukkeret hos patienter med type 2-diabetes havde en hjertebeskyttende effekt. Mere præcist viste Jardiance sig at være signifikant bedre end placebo til at forhindre især hjertedød og hjertesvigt. Og det var uventet, siger Søren Tang Knudsen, der er overlæge ved Steno Diabetes Center Aarhus. 

"Forventningen til EMPA-REG var ikke, at studiet ville vise, at Jardiance havde en hjertebeskyttende effekt. Forventningen var, at det ville vise, at Jardiance ikke gjorde skade på patienterne sammenlignet med placebo. Når studiet inkluderede en stor andel diabetespatienter med etableret hjertesygdom skyldtes det, at man på relativt kort tid ønskede at kunne vise med statistisk sikkerhed, at Jardiance ikke var underlegent i forhold til placebo, hvad angik hjertekar-komplikationer," siger han og tilføjer: 

"At EMPA-REG faldt anderledes ud end forventet, var enormt lovende for patienterne, da hjertekarsygdom og hjertesvigt som oftest er det, patienter med type 2-diabetes ender med at dø af," siger han.

De følgende år blev EMPA-REG fulgt op af CANVAS-programmet (2017) og DECLARE-TIMI 58-studiet (2019), der bekræftede, at SGLT-2-hæmmerne som klasse havde en hjertebeskyttende effekt. CANVAS-programmet bestod af to studier (CANVAS- og CANVAS R-studiet), der havde til formål at undersøge den kardiovaskulære sikkerhed af Invokana (canagliflozin) over for placebo, mens forskerne bag DECLARE-TIMI 58 så på den kardiovaskulære sikkerhed af Forxiga (dapagliflozin) overfor placebo. Den hjertebeskyttende effekt sætter sig tydeligst igennem i forhold til forebyggelse af hospitalisering for hjertesvigt. 

Nyrebeskyttelse som klasseeffekt

SGLT-2-hæmmere sænker blodsukkeret uden at øge risikoen for hypoglykæmi, og giver samtidig et vægttab på i gennemsnit to-tre kg. Udfaldet af de kardiovaskulære sikkerhedsstudier betød, at SGLT-2-hæmmerne kom til at indtage en nøgleposition. Det blev indført i de danske behandlingsvejledninger, at diabetespatienter med etableret hjertesygdom anbefales behandling med en SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1-receptor agonist (GLP-1-RA). I fællesguidelines fra det amerikanske og europæiske diabetesselskab (ADA/EASD) er anbefalingen specificeret, så SGLT-2-hæmmerne favoriseres på hjertesvigtsområdet, mens valget mellem SGLT-2-hæmmere og GLP-1-RA er frit, hvad angår patienter med åreforkalkningssygdomme. 

"SGLT-2-hæmmere har sammen med GLP-1-RA’ere ændret behandlingsstrategien. Præparaterne bliver i dag flittigt brugt som andet valg efter metformin. I diabeteskredse diskuteres det aktuelt, om metformins plads som førstevalg er truet af de nye præparater. Diskussionen er for alvor blusset op efter, at det for ganske nylig er blevet endeligt dokumenteret, at Invokana også har nyrebeskyttende effekt," siger Søren Tang Knudsen.

Med denne udtalelse henviser Søren Tang Knudsen til data fra det længe ventede CREDENCE-studie, der blev præsenteret i april i år. CREDENCE var designet til at undersøge om Invokana kunne forhindre forværring til nyresvigt hos diabetespatienter med kronisk nyresygdom, og viste, at patienter i behandling med Invokana havde mere end 30 procent lavere risiko for progression til nyresvigt end patienter, som fik placebo. Effekten var uafhængig af, om patienterne havde kendt hjertesygdom. 

"Hidtil har vi set tegn på nyrebeskyttelse som sekundære fund i de kardiovaskulære sikkerhedsstudier, men CREDENCE er det første dedikerede nyrestudie, som endeligt har dokumenteret den nyrebeskyttende effekt. Der er andre dedikerede nyrestudier på vej, bl.a. et studie med Jardiance, hvorfra der forventes data i 2022. Med reference til sekundære data fra de kardiovaskulære sikkerhedsstudier er min formodning, at de næste nyrestudier vil falde ud lige så positivt som CREDENCE," siger Søren Tang Knudsen.    

Interesse fra andre faggrupper

Aktuelt er det sådan, at behandling med SGLT-2-hæmmere frarådes, hvis patienten har en nyrefunktion under 60 eGFR. Det skyldes, forklarer Søren Tang Knudsen, at præparaternes glukosesænkende effekt aftager i takt med, at nyrefunktionen reduceres.

"SGLT-2-hæmmere øger udskillelse af glukose i urinen ved at hæmme SGLT-2, der optager glukose fra urinen for derefter at afgive det til blodet. Hvis nyrefunktionen er nedsat, bliver blodet filtreret dårligere, og den blodsukkersænkende effekt aftager. Det er årsagen til den aktuelle anbefaling," siger han og tilføjer:

"Jeg forestiller mig, at SGLT-2-hæmmere inden for en overskuelig fremtid godkendes til nyrebeskyttelse alene. Præparaterne kan fint kombineres med andre præparater, der har blodsukkersænkende effekt."

I den seneste opdatering af fællesguidelins fra ADA/EASD står det anført, at man til patienter med type 2-diabetes og nyresygdom (eGFR ≥ 30), bør overveje behandling med en SGLT-2-hæmmer for at reducere risikoen for hjertekarsygdom. Det gælder i sær patienter med >300 mg/g albuminuri, lyder det.

SGLT-2-hæmmernes positive effekter på hjerte og nyrer betyder, at andre faggrupper er begyndt at fatte stor interesse for præparaterne. Det gælder naturligvis kardiologerne og nefrologerne. I den gældende nationale kardiologiske behandlingsvejledning er der dedikeret et kapitel til diabetes og hjertesygdom, hvori brugen af SGLT-2-hæmmere og GLP-1-RA er beskrevet. Der er en række studier på vej, som undersøger SGLT-2-hæmmere til behandling af patienter med hjertesvigt uden diabetes. Det første af denne type studier, som kommer til at kaste data af sig, er DAPA-HF-studiet, der undersøger effekten af Forxiga på hjertesvigt og kardiovaskulær død hos patienter med kronisk hjertesvigt. Studiet er lukket, og forventes at blive publiceret sidst på året. Derudover undersøges effekten af Jardiance på hjertesvigt og kardiovaskulær død hos patienter med kronisk hjertesvigt og bevaret uddrivningsfraktion (EF) i EMPEROR-Preserved-studiet

Hip som hap

Klassen af SGLT-2-hæmmere godkendt i Danmark (og resten af Europa) består aktuelt af fire præparater, Jardiance, Invokana, Forxiga og Steglatro (ertugliflozin). Steglatro er det nyeste medlem. Der mangler fortsat data om Steglatros kardiovaskulære sikkerhed, hvorfor det fremgår af den Nationale Rekommandationsliste, at præparatet alene rekommanderes i de særlige tilfælde, hvor de resterende SGLT-2-hæmmere ikke egner sig som behandling.

For de resterende tre præparater gælder det, ifølge Søren Tang Knudsen, at deres virkningsmekanismer og bivirkningsprofiler har så mange overlap, at det er vanskeligt at pege på, at nogle patienter med fordel ville kunne behandles med én SGLT-2-hæmmer frem for en anden.

"Om end vi endnu mangler primære nyredata på Jardiance og Forxiga, tyder alting på, at de positive effekter ved SGLT-2-hæmmerne er klasseeffekter. Indtil vi får flere nyredata kan man selvfølgelig argumentere for, at patienter, der passer ind i CREDENCE-kriterierne, bør få Invokana. Men jeg tror, at det er spørgsmål om tid, før vi ser dokumentation for, at samme nyrebeskyttende effekt indtræffer ved behandling med de resterende SGLT-2-hæmmere," siger Søren Tang Knudsen.

Der findes reelt ganske få studier, hvor SGLT-2-hæmmerne sammenlignes med hinanden. Det skyldes, ifølge Søren Tang Knudsen, et manglende incitament til at lave head-to-head-studier fra firmaernes side. I praksis vil præparatvalget således sandsynligvis blive et spørgsmål om, hvilke præparater, der først kaster nye data af sig. Det viser historikken, siger Søren Tang Knudsen. 

"Forxiga var den første SGLT-2-hæmmer på markedet, og havde derfor et rigtig godt salg i begyndelsen. Men da data fra EMPA-REG blev publiceret, betød det selvfølgelig, at hovedparten af de hjertesyge patienter blev startet op på Jardiance – og nogle blev skiftet til Jardiance. Og nu vil vi sandsynligvis se, at mange nyresyge patienter startes op på Invokana. På den måde ændrer markedet sig hele tiden."

Som noget nyt er Forxiga blevet godkendt som tillægsbehandling til en udvalgt gruppe patienter med type 1-diabetes, hvis behandlingsmuligheder jo ellers hidtil har været begrænsede til insulin.

"Vi har i noget tid behandlet enkelte overvægtige type 1-patienter med Forxiga off-label for at reducere deres behov for at blive skruet op i insulindosis. Insulin i store mængder er vægtøgende. Så godkendelsen fra EMA er en blåstempling af en strategi, vi allerede praktiserer overfor udvalgte patienter," siger Søren Tang Knudsen.

Det bør tilføjes, at behandlingen i en række studier har vist sig at medføre en øget risiko for ketoacidose.

Frygt for amputationer afblæst

Øget amputationsrisiko har været diskuteret frem og tilbage gennem årene. Mistanken opstod i kølvandet på CANVAS-studiet, der viste en signifikant overrisiko for amputationer ved behandling med Invokana. Disse data betyder, at det fortsat står indført i de gældende danske behandlingsvejledninger, at Invokana bør undgås til patienter med diabetiske fodsår og svær arteriel insufficiens. I den seneste opdatering af de fælles guidelines fra ADA/EASD er bemærkningen om forsigtighed i forhold til amputationsrisiko ved SGLT-2-hæmmere imidlertid fjernet. Det er sket efter, at CREDENCE ikke viste signifikant overrisiko for amputationer ved behandling med Invokana.

"Resulatet faldt sådan ud til trods for, at patienterne i CREDENCE var svært nyresyge og dermed særligt udsatte for åreforkalkninger i benene. Det viser, at risikoen for amputationer i hvert fald ikke er specifikt knyttet til Invokana. Jeg tør godt lægge hovedet på blokken og frikende Invokana," siger Søren Tang Knudsen og fortsætter:

"Det mest sandsynlige er, at der er en minimal overrisiko for amputationer ved alle SGLT-2-hæmmere. Foruden i CANVAS har risiko for amputationer ikke været et endepunkt i de andre kardiovaskulære sikkerhedsstudier, og det er derfor muligt, at den øgede amputationsrisiko ganske enkelt er blevet overset i disse studier."   

Søren tang Knudsen antager, at de danske behandlingsvejledninger vedrørende farmakologisk behandling af type 2-diabetes kommer til at undergå forandringer under næste opdatering med reference til bl.a. data fra CREDENCE.

Ny dansk astmavejledning på trapperne

Efter de internationale guidelines for behandling af astma er blevet offentliggjort i løbet af sommeren, melder Dansk Lungemedicinsk Selskab ud, at der også er nye danske retningslinjer på trapperne.

Kvinders symptomer på KOL er anderledes

Længe har det heddet sig, at KOL var en mandesygdom, men det er en fordom, der er vigtig at komme til livs, for den hindrer sommetider lægen i at diagnosticere kvinder med KOL i tide.

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

Hæmatologisk Tidsskrift

Propatienter