SGLT2-hæmmere kan måske beskytte mod hjerte-kar- og nyresygdom ved type 1-diabetes
EASD: Forskere fra Steno Diabetes Center Copenhagen (SDCC) har ved hjælp af et risikoværktøj vurderet, at SGLT1/2-hæmmeren Zynquistas (sotagliflozin) beskytter mod hjerte-kar-sygdom og nyresvigt ved type 1-diabetes, og det taler for, at behandlingen afprøves i et klinisk forsøg.
SGLT2-hæmmere kan dermed potentielt revolutionere behandlingen af type 1-diabetes, ligesom de har gjort det ved type 2-diabetes, men de kliniske forsøg mangler.
SGLT2-hæmmeren Forxiga (dapagliflozin) nåede kun at være godkendt af EMA til behandling af type 1-diabetes i ganske kort tid, før producenten AstraZeneca i oktober 2021 besluttede sig for at fjerne indikationen grundet risikoen for diabetisk ketoacidose (DKA). Siden da har danske patienter ikke haft adgang til behandlingen, og det er en skam, mener læge og ph.d.-studerende på SDCC Elisabeth Buur Stougaard, som forsker i risikoen for udvikling af DKA hos patienter med type 1-diabetes i behandling med SGLT2-hæmmere.
”Vi har en formodning om, at SGLT2-hæmmere beskytter mod hjerte-kar- og nyresygdomme ved type 1-diabetes, og hvis de beskyttende effekter kan dokumenteres i kliniske forsøg, vil effekten formentlig opveje risikoen for ketoacidose. Udfordringen er, at ingen indtil videre har haft mod på at lave de forsøg,” siger Elisabeth Buur Stougaard.
Lovende resultater
DEPICT-studierne, som i første omgang førte til godkendelsen af dapagliflozin til type 1-diabetes, viste forbedringer i glykæmisk kontrol, blodtryk og kropsvægt sammenlignet med placebo. Senere viste data fra inTandem 1 og 2-studierne lovende nyrebeskyttende effekter med SGLT1/2-hæmmeren sotagliflozin, og en samlet analyse af forsøgene dokumenterede gavnlige effekter på en række hjerte- og nyreparametre, herunder forbedrede hæmatokritværdier og reduktion af albuminuri, urinsyre, blodtryk og kropsvægt.
I mangel på kliniske forsøg med hjerte- og nyreoutcomes som de primære endepunkter har forskere fra SDCC vurderet sotagliflozins hjerte- og nyrebeskyttende potentiale i type 1-diabetes ved hjælp af centrets egen risk engine – et værktøj til beregning af risiko for hjerte-kar-sygdom og nyresvigt ved type 1-diabetes, hvor risikoen udregnes på baggrund af forskellige patientkarakteristika som blodtryk, Hba1c, kolesteroltal, eGFR og albuminuri. Elisabeth Buur Stougaard præsenterer resultaterne på den europæiske diabeteskongres EASD 2022 (abstract #89).
Forventer bedre effekt i kliniske forsøg
Ifølge risikoværktøjet kan sotagliflozin reducere fem- og tiårsrisikoen for hjerte-kar-sygdom med op mod 7 procent sammenlignet med placebo efter 24 ugers behandling.
Femårsrisikoen for nyresvigt i slutstadiet (ESKD) var numerisk reduceret med 200 mg sotagliflozin og signifikant reduceret med 400 mg sotagliflozin sammenlignet med placebo (-5,6%, 95% CI -8,4;- -2,6).
Risikoværktøjet forudser dermed en forbedring af både hjerte- og nyreoutcomes med sotagliflozin, om end effekten ikke er i den størrelsesorden, man har set i de store kliniske forsøg med SGLT2-hæmmere i type 2-diabetes.
”Jeg forventer bedre effekter i kliniske forsøg, da vi langt fra fanger alle de gavnlige effekter af behandlingen med risikoværktøjet. SGLT2-hæmmernes virkningsmekanisme i nyrerne, hvor de blandt andet forbedrer iltning og nedsætter hyperfiltration, indgår ikke i værktøjets beregninger. Desuden har vi valgt en lavrisikopopulation bestående af patienter uden hjerte-kar- eller nyresygdom. SGLT-hæmmere vil sandsynligvis gavne de hjerte- eller nyresyge patienter betydeligt mere, og det er nok den patientgruppe, man vil tilbyde behandlingen i kliniske forsøg,” siger Elisabeth Buur Stougaard.
Efterlyser kliniske forsøg
Risikoværktøjets beregninger berettiger yderligere kliniske undersøgelser af, hvorvidt SGLT2-hæmmere mindsker risikoen for hjerte-kar- og nyresygdom ved type 1-diabetes. Det mener Dorte Vistisen, forskningsleder for Klinisk Epidemiologisk Forskning ved Steno Diabetes Center Copenhagen.
”Værktøjet indikerer, at der er en gavnlig effekt af behandlingen selv i en relativ sund population, så det giver mening at afprøve den i kliniske forsøg med hårde hjerte- og nyreendepunkter. Hvis det lykkes at identificere og udvælge de patienter, som har mest gavn af SGLT2-hæmmere, vil man formentlig se, at de gavnlige effekter opvejer risikoen for ketoacidose,” siger Dorte Vistisen, som er medforfatter til studiet.
Ingen tilfælde af ketoacidose i Danmark
Forskergruppen fra SDCC udgav tidligere i år et studie baseret på samme risikoværktøj, som fandt, at særligt patienter med albuminuri kan opnå hjerte- og nyrebeskyttende effekt af SGLT2-hæmmere. Og til den amerikanske diabeteskongres ADA, som blev afholdt i juni i år, præsenterede gruppen real world data, som viste, at der ikke har været et eneste tilfælde af ketoacidose blandt danskere med type 1-diabetes, som har været i behandling med SGLT2-hæmmere.
”Lægerne vil gerne gøre det bedste for patienterne, så det er ærgerligt, at de ikke har mulighed for at give en effektiv behandling på grund af risikoen for bivirkninger. Siden godkendelsen blev trukket tilbage, er vi blevet klogere og ved nu meget mere om, hvem der har mest gavn af SGLT2-hæmmere, og hvordan vi håndterer den øgede risiko for ketoacidose,” siger Dorte Vistisen.
Elisabeth Buur Stougaard stemmer i:
”Hvis man kan reducere risikoen for hjerte-kar-sygdom og nyresygdom markant, så er gevinsten formentlig langt større end risikoen for ketoacidose. Det handler om at udvælge de rette patienter til behandlingen og ikke mindst uddanne dem i, hvad DKA er, hvordan det undgås og i værste tilfælde håndteres, mens de er i behandling med SGLT2-hæmmere, og så vil man formentlig kunne afværge de fleste tilfælde af ketoacidose,” siger hun.