Patienter med type 2-diabetes ophører i meget høj grad behandling med GLP-1-RA’er

En betydelig del af patienter med type 2-diabetes er enten ikke adhærente eller frafalder behandlingen med GLP-1-receptoragonister (GLP-1-RA’er) og SGLT-2-hæmmere inden for få år efter behandlingsstart, viser real world-studier. Tallene er høje, og det taler for nye måder at monitorere i hvert fald de mest udsatte patienter, mener eksperter.

Et nyere dansk studie fra 2023 viser, at 45 procent af patienter med type 2-diabetes, som startes op på GLP-1-RA’er, afbryder behandlingen igen inden for fem år, mens 40 procent af patienterne er non-adhærente til behandlingen i løbet af det første år. Studiet inkluderede 56.037 førstegangsbrugere af GLP-1-RA’er. Vendes blikket uden for Danmarks grænser, er tallene endnu højere. I et amerikansk studie fra 2020 ses en frafaldsrate på 47,7 procent kun et år efter opstart og 70,1 procent efter to år. Studiet viser videre, at knap halvdelen (49,1 procent) af de 4791 patienter, der var inkluderet i studiet, var non-adhærente efter et års behandling, mens andelen var steget til 52,6 procent efter to års behandling.

Den betydelige andel af non-adhærente og frafaldne patienter overrasker Søren Tang Knudsen, overlæge ved Steno Diabetes Center Aarhus (SDCA). Det er velkendt, at kroniske patienter oftere end patienter med forbigående lidelser undlader at tage deres medicin: Patienterne føler sig ikke nødvendigvis alvorligt syge, medicinen kan være forbundet med betydelige bivirkninger, og det kan være vanskeligt at forholde sig til effekter og risikoreduktioner, der kan ligge år ude i fremtiden. Men det var egentlig Søren Tang Knudsens indtryk, at GLP-1-RA’er ikke passede ind i den rammefortælling.

Søren Tang Knudsen

”Vi oplever, at patienterne kommer til os og efterspørger medicinen. Og den senere tid har historier om praktiserende læger, der bliver løbet over ende af borgere, der gerne vil have adgang til GLP-1’ere grundet deres vægtreducerende effekt, stået i kø. Det er bestemt ikke noget, vi oplever hver dag, og derfor overrasker det mig, at frafaldsraten er så høj – det er jo medicin, patienterne selv har ønsket at få adgang til.”

”Det er vigtigt, at vi bliver klogere på, hvad der driver de her mekanismer. For hvis patienterne ikke tager deres medicin efter forskrifterne eller helt stopper med at tage den, så vil de opleve, at deres blodsukker stiger, og de organbeskyttende effekter, som GLP-1’erne har, udebliver. I sidste ende kan det risikere at skabe progression i sygdommen og medføre komplikationer.”

Bivirkninger er sekundære

I det amerikanske studie peger forskerne på, at bivirkninger kan være én af forklaringerne på, at så mange patienter ikke følger behandlingen. GLP-1-RA’er kan medføre gastrointestinale bivirkninger, særligt i form af kvalme, opkast, forstoppelse eller diarré. For de fleste patienters vedkommende forekommer bivirkningerne, når behandlingen initieres, hvorefter de er aftagende efter de første cirka fire ugers behandling. Jævnfør de kliniske registreringsstudier er kvalme og opkastning blandt de bivirkninger, som hyppigst fører til tidligt behandlingsophør. Tal fra det amerikanske studie viser, at 18,5 procent af patienterne ikke indløste deres anden recept på GLP-1-RA’er, og det kan, vurderer forskerne, være tegn på, at de oplevede mange bivirkninger ved opstart af behandlingen.

Bivirkninger er en faktor, men de er ikke den afgørende årsag til de adhærens- og frafaldsmønstre, studierne illustrerer, mener Søren Tang Knudsen.

”Vi ved, at mellem 10 og 15 procent af patienterne reelt ikke tåler GLP-1-RA’er. De vil typisk stoppe behandlingen inden for de første seks måneder, når det står klart, at de ikke har gavn af at fortsætte behandlingen. Det er ikke sådan, at de resterende patienter ikke har bivirkninger, men de vænner sig typisk til dem, og lægemidlernes attraktive effekter betyder, at mange patienter faktisk er villige til at acceptere en hel del bivirkninger. Så det store frafald, som ses i det amerikanske studie fra det første til det andet år, tror jeg ikke kan relateres til bivirkninger – i hvert fald ikke alene.”

Det danske studie fra 2023 viser, at cirka en fjerdedel (24 procent) af de 15.462 patienter, der afbrød behandlingen med GLP-1-RA’er, genoptog den inden for et år efter, at de havde afbrudt den.

”Det er naturligvis bedst ikke at have perioder med behandlingsstop, for det er tid, hvor blodsukrene kan stige, vægten kan øges og risikoen for komplikationer kan forværres,” siger Søren Tang Knudsen. 

Usikker helbredsgevinst

I det danske studie ses det, at den kumulative risiko for seponering af GLP-1-RA’er faldt markant fra 2015 og frem til 2021 (studieperioden løb fra 2013 til 2021). Forfatterne skriver, at den mest oplagte forklaring herpå er, at der er sket et paradigmeskift i behandlingen efter de første data fra de store kardiovaskulære outcome-studier blev publiceret for knap ti år siden. Studiernes dokumentation af, at stofferne har organbeskyttende effekter har ført til ændringer i nationale guidelines og fremmet interessen for behandlingerne blandt både patienter og sundhedsprofessionelle, lyder det.

”Netop derfor er det super vigtigt at få viden om adhærens. I studierne er adhærensen langt over 90 procent, men i praksis ser det meget anderledes ud. Det gør det usikkert, om vi kan forvente den helbredsgevinst, som studierne viser,” siger Jørgen Rungby, klinisk professor og overlæge på Steno Diabetes Center Copenhagen (SDCC).

Et af de andre resultater, der fremhæves i det danske studie, er, at to ud af fem af de patienter, som afbrød behandling med GLP-1-RA’er, havde været indlagt på hospital i løbet af de seneste tre måneder forud for behandlingsstoppet. Patienterne havde typisk været indlagt med endokrine, metaboliske eller kardiovaskulære problemer. Det er et spændende fund, mener Jørgen Rungby.

”Det kan tyde på, at en del ophør med GLP-1’ere skyldes hospitalsophold, hvor patienterne kommer ind med medicinen, men at behandlingen så fjernes under indlæggelsen, uden at den genoptages ved udskrivelsen. Det er ret interessant – for så er det jo lige pludselig ikke patienternes adhærens, men derimod systemets adhærens, der er på spil,” siger han.   

Økonomi spiller en rolle

Et dansk studie fra 2022 har undersøgt, hvordan socioøkonomisk status påvirker type 2-diabetes patienters mulighed for at få behandling med GLP-1-RA’er og SGLT2-hæmmere. Studiet inkluderede 48.915 patienter og viser, at patienter, som tilhørte den højeste indkomstgruppe, havde signifikant bedre mulighed for at få initieret behandling med de to præparattyper. Socio­økonomisk status spiller, ifølge Søren Tang Knudsen, formentlig også en betydelig rolle for adhærens og frafald.

”Vi ved, at indkomst og uddannelsesniveau er afgørende for, hvordan patienter med type 2-diabetes klarer sig. I sundhedssystemet er der en eller anden grad af ’gøgeungeeffekt’. Med det mener jeg, at de patienter, som har ressourcer og formår at tale med om deres sygdom på et relativt højt fagligt niveau, får rigtig meget af lægernes tid – og det er nok sjældent de patienter, som døjer med de største sygdomsrelaterede udfordringer,” siger han.

”Omvendt oplever vi, at de mest udfordrede patienter ofte ikke kan komme hurtigt nok ud ad døren igen. Det betyder desværre, at vi ikke altid får monitoreret dem tæt nok, og det kan sandsynligvis føre til dårlig compliance og frafald. Hvis vi vil problemet til livs, ville det være et godt sted at starte at tage os mere af de ’besværlige’ patienter. En højere grad af positiv forskelsbehandling.”

Søren Tang Knudsen fremhæver, at der de senere år har været perioder, hvor GLP-1-RA’er har været i restordre, og hvor firmaerne har prissat præparaterne højere end vanligt.

”Tilskudsordningen er skruet sammen sådan, at man én gang årligt betaler for den del af medicinen, som ikke er tilskudsberettiget. Det kan i forvejen være en økonomisk udfordring for patienter, som ikke er ressourcestærke – og hvis prisen på behandlingen så oveni købet er højere end vanligt, så øger det risikoen for at vælge den dyre medicin fra yderligere,” siger han.      

I USA har patienter med type 2-diabetes ikke de samme velfærdsrettigheder som danske patienter, og medicin er i reglen markant dyrere end i Danmark. Det gælder således også for GLP-1-RA’er. Ifølge sundhed.dk koster det mellem 30 og 45 kroner om dagen at være i behandling med en GLP-1-RA, afhængig af præparat og dosis. I USA er prisen fire til fem gange så høj uden forsikring.

”Amerikanske diabetespatienter ligner på mange måder danske, så økonomi er en nærliggende forklaring på, at vi ser store forskelle i frafaldsraterne i Danmark og USA,” siger Søren Tang Knudsen.

Jørgen Rungby påpeger, at amerikanske patienter med type 2-diabetes er mere mangfoldige i etnicitet og social baggrund og gennemsnitligt vejer en del mere end danske patienter, hvilket også kan spille en rolle, vurderer han.    

Ligner ikke studierne

Fundene i observationsstudierne adskiller sig meget markant fra de frafaldsrater, der er observeret i de kliniske studier på GLP-1-RA’er; En betydeligt mindre andel af patienterne afbryder behandlingen med GLP-1-RA’er i de kliniske studier. Eksempelvis ses en frafaldsrate på 22,6 procent de første to år for patienter i behandling med semaglutid i SUSTAIN-6-studiet.   

”Patienterne i kliniske studier er meget selekterede, og de er typisk meget investerede i at deltage i studierne og følge behandlingen. Ydermere indgår de i settings, hvor sygeplejerskerne og lægerne monitorerer dem tæt og løbende sikrer sig, at deltagerne forstår vigtigheden af at følge behandlingen. Så det er helt forventeligt, at det går patienterne dårligere i ’den virkelige verden’, og det understreger vigtigheden af at undersøge behandlingerne i real world-settings,” siger Søren Tang Knudsen.

”Samtidig understreger det jo også min tidligere pointe om, at der kan være meget at vinde ved at monitorere patienterne tættere.”    

Det amerikanske studie har både inkluderet patienter, der fik ordineret GLP-1-RA’er i tabletform i en daglig dosering, og patienter, som fik ordineret GLP-1-RA’er i injektionsform én gang om ugen. Tallene viser, at typen af behandling havde stor betydning for patienternes adhærens. Således var 43,8 procent af patienterne i førstnævnte gruppe adhærente ved 12 måneders opfølgning, mens det gjorde sig gældende for 64,2 procent af patienterne i sidstnævnte gruppe. Den kumulative prævalens for adhærens ved 24 måneder faldt til henholdsvis 40,8 procent og 59,8 procent.

”Det overrasker mig ikke, at det falder sådan ud. Det er min erfaring, at rigtig mange patienter synes, at det er praktisk og bekvemt kun at skulle stikke sig én gang om ugen. Og så ved vi, at jo oftere en behandling skal administreres, des sværere er det for patienterne at få taget medicinen korrekt,” siger Søren Tang Knudsen.

Foruden behandlingsfrekvens er patienternes køn og alder faktorer, der har betydning for adhærens og frafaldsrate.