Glukagon er gået fra skurk til strategisk partner i antidiabetisk behandling
I en årrække forsøgte forskere og lægemiddelvirksomheder at blokere glukagonreceptoren for at sænke blodsukkeret og forbedre behandlingen af type 2-diabetes. Men det seneste årtis indsigter i hormonets virkninger har vendt op og ned på forståelsen af glukagons potentiale i moderne diabetesbehandling, fortæller Sofie Hædersdal, der præsenterede litteraturen bag glukagon-antagonisme på den amerikanske diabeteskongres ADA 2025.
Glukagon har længe været betragtet som en primær medvirkende årsag til hyperglykæmi i både type 1- og type 2-diabetes. Allerede i 1975 formulerede Unger og Orci den bihormonale hypotese: At diabetes ikke alene skyldes insulinmangel eller resistens, men også relativ eller absolut hyperglukagonæmi. Glukagon stimulerer leveren til glukoneogenese og glykogenolyse, hvorved der frigives glukose til blodbanen. Det kan bidrage til hyperglykæmi hos personer med diabetes, hvilket man forsøger at undgå i behandlingen.
Det var derfor oplagt at forsøge at hæmme glukagonvirkningen farmakologisk, siger Sofie Hædersdal, postdoc på Steno Diabetes Center Copenhagen. Hun har selv forsket i glukagon-antagonisme.
”Glykæmisk giver det rigtig god mening at blokere glukagon. Glukagon hæver blodsukkeret, mens insulin sænker det. Hvis man har for meget glukagon – og det ser man både ved type 1- og type 2-diabetes – så kan man sænke blodsukkeret ved at blokere det,” siger hun og fortsætter:
”I et af mine studier gav vi en enkeltdosis glukagonreceptor-antagonist og kunne allerede se en tydelig effekt dagen efter, især på fasteblodsukkeret.”
I en 24-ugers randomiseret undersøgelse af glukagon-antagonisten (GRA’en) LY2409021 opnåede op mod halvdelen af patienterne et HbA1c under syv procent, og effekten på fasteblodsukker var tydelig. Glukagonreceptor-antagonisme så altså ud til at reducere leverens udskillelse af glukose effektivt.
Bivirkninger stoppede udviklingen
Alligevel har glukagonreceptor-antagonister (GRA’er) ikke levet op til sit umiddelbare potentiale.
Det sænkede blodsukker kommer med en række bivirkninger, som er særligt uhensigtsmæssige ved diabetes. De mest gennemgående bivirkninger er forhøjede leverenzymer (ALAT og ASAT), vægtøgning og tegn på steatose. Hos nogle patienter stiger ALAT til mere end tre gange den øvre normalgrænse. Samtidig så forskerne stigninger i total- og LDL-kolesterol samt uønskede ændringer i blodtryk og kropsvægt. Disse bivirkninger har stort set sat en stopper for hele GRA-klassen.
”Det, man formentlig ser, er en ophobning af fedt i leveren. Normalt har glukagon en affedtende effekt – det bidrager til nedbrydning af fedt via øget beta-oxidation og nedsat lipogenese. Så når man blokerer virkningen af glukagon, ser man tendens til ophobning af fedt i leveren,” siger Sofie Hædersdal.
”Kombinationen af fedtlever og forhøjet LDL-kolesterol er særlig problematisk ved diabetes. Det er jo netop de ting, vi forsøger at behandle i klinisk praksis for at forebygge hjertekarsygdom hos personer meddiabetes. Derfor ser det ud til, at man i industrien har vurderet, at de bivirkninger er uacceptable – og at præparater med den profil næppe ville blive godkendt. I hvert fald er der ingen glukagon-antagonister på vej på markedet.”
”Personligt tror jeg heller ikke på det som behandlingsvej. Det er en historie, man har afsøgt, men der er for mange udfordringer ved en antagonistisk tilgang,” tilføjer hun.
En ny forståelse af glukagonets rolle
De seneste års forskning i hormonet har dog afsløret, at glukagon har en mangeartet rolle uden for glukosemetabolismen. Glukagon påvirker ikke blot leveren til glukoseproduktion – det spiller også en central rolle i aminosyremetabolisme, fedtforbrænding, ureasyntese og energibalancen.
I en oversigtsartikel i Nature Reviews Endocrinology, hvor Sofie Hædersdal er førsteforfatter, beskriver de danske forskere, hvordan glukagon i leveren øger β-oxidation, hæmmer lipogenese og stimulerer ureasyntesen via CREB-medieret transkription og opregulering af aminosyretransportører. Disse processer reducerer leverens fedtindhold og fremmer nedbrydning og udskillelse af kvælstofholdige affaldsstoffer. Samtidig aktiveres energiforbruget og – i visse tilfælde – appetitreguleringen.
De danske forskere bag reviewet understreger, at glukagons effekter ikke kun afhænger af koncentrationen i blodet, men også af det metaboliske miljø og leverens følsomhed for hormonet. Ved metabolisk sygdom – eksempelvis fedme, MASLD (metabolic dysfunction-associated liver disease) og type 2-diabetes – opstår en selektiv glukagonresistens: leveren forbliver følsom overfor glukagons glykæmiske effekt (glukoseproduktion), men bliver resistent over for de lipid- og aminosyre-regulerende effekter. Det betyder, at glukagon fortsat fremmer hyperglykæmi, men ikke længere bidrager til nedbrydning af fedt og kvælstof – tværtimod ophobes frie fedtsyrer og aminosyrer i plasma, hvilket stimulerer yderligere glukagonsekretion. En ond cirkel er etableret.
Fra antagonister til co-agonister
Erfaringerne med GRA’erne har ført til en markant strategisk ændring i udviklingen af metaboliske lægemidler. I dag udvikles såkaldte dual- og triple-agonister, der kombinerer GLP-1, GIP og glukagonagonisme. I stedet for at dæmpe glukagon forsøger man nu at udnytte dets positive effekter, mens man samtidig kontrollerer blodsukkeret via GLP-1 og/eller GIP.
”Tanken er, at hvis man kan kontrollere blodsukkeret med GLP-1 og måske GIP, så kan man samtidig udnytte glukagons positive effekter såsom at ’affedte’ leveren – uden at risikere hyperglykæmi,” siger Sofie Hædersdal.
”De her præparater er ofte baseret på peptider, hvor man har konstrueret en sekvens, der aktiverer både glukagon- og inkretinreceptorer.”
De nye præparater, såsom tirzepatid og retatrutid, er i klinisk udvikling og har i tidlige studier vist overbevisende resultater på vægttab, HbA1c og fedtlever – sandsynligvis via glukagonets evne til at øge fedtforbrænding, ureasyntese og energiforbrug. Som forskerne udtrykker det i Nature Reviews Endocrinology: “Future strategies targeting obesity and type 2 diabetes mellitus might involve glucagon co-agonism.”
”Mange af de her kombinationspræparater er allerede i fase III, og nogle af dem er tæt på markedsføring. De udvikles især til behandling af fedme, MASLD og i nogle tilfælde også leverfibrose – hvor vi i dag mangler gode behandlingsmuligheder,” siger Sofie Hædersdal.