Risikoen for sen lungetoksicitet er markant øget hos patienter med klassisk Hodgkin lymfom

Risikoen for at få en alvorlig lungesygdom er næsten tre gange så høj blandt patienter med klassisk Hodgkin lymfom, som den er i baggrundsbefolkningen. Det viser et dansk kohortestudie, der understreger vigtigheden af at have en skærpet opmærksomhed på lungesymptomer hos patienterne mange år efter endt behandling.

Akut lungetoksicitet til den medicinske behandling af klassisk Hodgkin lymfom (cHL) er nøje undersøgt i kliniske studier, men viden om lungebivirkninger, der kan risikere at opstå længe efter endt behandling, er i højere grad et uudforsket område.

”Der findes ganske få studier, der har beskæftiget sig med sene lungebivirkninger til de moderne kemoterapi-regimer, vi bruger til at behandle patienter med klassisk Hodgkin lymfom. De data, der findes, stammer enten fra kliniske studier eller patientopgørelser, der mest har set på akut lungetoksicitet – og her er forekomsten opgjort til alt mellem 8 og 37 procent. Det betyder, at der er en ukendt risiko for, at patienternes morbiditet øges på grund af sen lungetoksicitet,” siger Julie Haugaard Vandtved, introduktionslæge ved Hæmatologisk Afdeling på Aalborg Universitetshospital.

Hun er førsteforfatter til et nationalt kohorte­studie, der netop har set på forekomsten af sen lungetoksicitet hos patienter med cHL. Patienter med cHL får ofte stillet diagnosen inden de er fyldt 30 år. Med adgangen til stadig mere effektive kemoterapeutiske behandlinger bliver ≥80 procent af patienterne sygdomsfrie efter første behandlingslinje. Patienter, som opnår komplet remission efter første behandlingslinje, har en estimeret restlevetid, som nærmer sig baggrundsbefolkningens.

”Viden om senfølger er meget essentielt for disse patienter. De har mange leveår foran sig, og det øger deres risiko for at få senfølger, hvilket øger morbiditeten – og måske også mortaliteten på lang sigt. For at sikre patienterne et så godt og sygdomsfrit liv som muligt i tiden efter behandlingen, er det vigtigt at blive klogere på de behandlingsrelaterede senfølger,” siger Julie Haugaard Vandtved.

Flere får lungesygdom

Patienter med cHL behandles typisk med en kombination af flere forskellige cytostatika. De får typisk enten ABVD eller BEACOPP. Begge regimer indeholder det cytostatika, der hedder bleomycin, som i litteraturen er associeret med både akut og subakut lungetoksicitet. Årsagssammenhængen er ikke helt veldokumenteret, men formentlig er den en følge af, at lungevævet indeholder mindre af enzymet bleomycin hydrolase end de fleste af kroppens andre organer. Enzymet virker ved at inaktivere bleomycin, så hvis det mangler, er vævet mere udsat ved behandling med bleomycin-holdige regimer. 

Det danske kohortestudie har inkluderet 1.474 voksne patienter med cHL, som er blevet behandlet med enten ABVD eller BEACOPP i perioden fra 2000 og frem til 2018, samt 7.370 alders- og kønsmatchede kontroller fra baggrundsbefolkningen. Efter en median opfølgningstid på 8,6 år kunne der observeres en øget forekomst af lungesygdom hos patienter med cHL (HR=2,91; 95% CI 2,30-3,68) med en tiårig kumulativ risiko på 7,4 procent versus 2,9 procent i komparator-gruppen.

”Vi havde forventet at se en eller anden forskel i forekomsten af lungesygdom, men qua manglen på viden havde vi ikke gjort os nogen forestillinger om, hvor stor den reelt ville være,” siger Julie Haugaard Vandtved.

Studiet har kortlagt flere faktorer i cHL-populationen, der var associeret med øget risiko for lungetoksicitet. Høj alder, lavt uddannelsesniveau, komorbiditet-score (CCI) ≥2, sygdom i et avanceret stadie, B-symptomer og lavt albumin-niveau udgjorde sådanne risikofaktorer.

”Derudover så vi, at patienter, som alene havde fået kemoterapi – og ingen strålebehandling – for deres sygdom, også havde øget risiko for at få lungesygdom efter endt behandling. Det hænger formentlig sammen med, at patienter, som kun får kemoterapi, typisk har ret fremskreden sygdom og derfor ofte får en mere intensiv behandling,” siger Julie Vandtved Haugaard.

Raten for lungetoksicitet var ikke statistisk forskellig for ABVD og BEACOPP, og højere dosering af bleomycin kunne ikke associeres med en signifikant øget risiko for flere lungebivirkninger.

Store forskelle i risiko

Brydes data mere ned, blev den mest markante forskel i risiko observeret for interstitiel lungesygdom (ILD) (HR=15,84; 95% CI 9,35-26,84) med en tiårig kumulativ risiko på 4,1 procent mod 0,3 procent i den matchede baggrundsbefolkning. Risikofaktorer for at udvikle ILD efter cHL var alder ≥60 år, B-symptomer samt lave albumin-niveauer (>40 g/L). Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) blev også observeret mere hyppigt blandt patienterne, men risikoforskellen var betydeligt mindre end for ILD (HR=1,99; 95% CI 1,43-2,76) med en tiårig kumulativ risiko på 3,5 procent for cHL-patienter. Risikoen for astma var til gengæld ikke forhøjet (HR=0,82; 95% CI 0,43-1,56).

”Resultatet for interstitiel lungesygdom er bemærkelsesværdigt – og nok det mest interessante fund. I vores analyse af data har vi taget højde for confounders såsom tidlig bleomycin-toksicitet, tilbagefaldsbehandling og surveillance bias med diverse sensitivitets­analyser – og alligevel forbliver forskellen mellem grupperne stor. Det tyder på, at den øgede risiko for interstitiel lungesygdom i høj grad er drevet af bleomycin-toxicitet,” siger Julie Vandtved Haugaard.

At risikoen for at få astma ikke var øget, kan muligvis forklares med, at astma typisk diagnosticeres i barne- og ungdomsårene, mens KOL diagnosticeres senere i livet. Studiet har inkluderet personer over 18 år (med en medianalder på 40 år) og ekskluderet personer, der i forvejen havde en lungesygdom.

”Forskellen i risikoen for at få astma og KOL kan potentielt også hænge sammen med måden, vi identificerer de to sygdomme. Når vi anvender diagnosekoder for KOL, ved vi, at det har det en positiv prædikativ værdi på 92 procent. Der findes ikke et tilsvarende kvalitetssikringsstudie for astma med den metode, vi anvender (identifikation ud fra diagnosekoder red.), hvorfor kodningen måske er mere usikker. Der kan i princippet være et mørketal for astma,” siger Julie Vandtved Haugaard.

”Så skal det tilføjes, at meget diagnosticering og kontrol med både astma og KOL som regel foregår i almen praksis. I studiet har vi alene kunnet trække på de data, vi har adgang til i hospitalsregi.”

Kan I ud fra jeres data se, om den øgede forekomst af lungesygdom hos patienter, der er blevet behandlet med ABVD eller BEACOPP, kan associeres med en øget mortalitet?

”Det kan vi ikke sige noget sikkert om ud fra studiet. Vi kan vise, at behandlingerne umiddelbart har bidraget til en øget morbiditet mange år efter, at de er afsluttet, men hvorvidt det så fører til en øget mortalitet, det ved vi ikke. For at få det svar, skulle vi have fulgt kohorten i længere tid,” siger Julie Vandtved Haugaard.

En bredere forebyggelse

Studiet understreger, ifølge Julie Vandtved Haugaard, vigtigheden af at have fokus på lungekomplikationer hos patienter med cHL, som har været behandlet med intensiv kemoterapi.

”Jeg håber, at resultaterne når ud til de læger, der i det daglige omgås patienter med Hodgkin lymfom. For jo mere vi ved om senfølgerne til deres behandling, des bedre kan vi tilrettelægge et opfølgningsforløb og målrette screening af patienter, som er i øget risiko for at få senfølger,” siger hun.

Kan der gøres noget for at forebygge, at så forholdsvis mange patienter med klassisk Hodgkin lymfom udvikler lungetoksicitet efter at have fået behandling med intensiv kemoterapi?

”Den primære forebyggelse ligger i at forbedre behandlingerne. Hos ældre patienter med Hodgkin lymfom kan det være almindeligt helt at udelade bleomycin fra behandlingen. Og flere kliniske studier har undersøgt, om bleomycin kan deeskaleres eller helt erstattes af andre lægemidler, som potentielt er mindre toksiske. For eksempel har man i det internationale fase III-studie, der hedder ECHELON-1, erstattet bleomycin med et stof, der hedder brentuximab vedotin. Og her ses en markant nedsat risiko for akut lungetoksicitet. Behandlingen bruges imidlertid ikke som standard i første linje herhjemme endnu – og det bliver den måske heller ikke lige foreløbig,” siger Julie Vandtved Haugaard.

”Meget forebyggelse ligger desuden i at få identificeret de patienter, som er i særlig risiko for at udvikle sen lungetoksicitet. Det kan studiet forhåbentlig bidrage til. Den del kræver, at de behandlende læger får et bedre blik for senfølger, og at patienterne selv bliver bedre til at reagere på lungekomplikationer, som opstår efter, at de har afsluttet deres primære behandling.”

Med ovenstående in mente håber Julie Vandtved Haugaard, at studiets resultater på sigt kan nå bredere ud, så også andre faggrupperne end hæmatologerne bliver opmærksomme på dem.

”Hvis man for alvor vil tage hånd om problemet, så skal almen praksis og lungemedicinere også inddrages i den forebyggende indsats. Især lungemedicinere er formentlig relevante at inddrage, da det typisk er dem, der behandler patienter med interstitiel lungesygdom. Det er min drøm, at det bliver en realitet en gang i fremtiden,” siger hun. 

Fakta: Hodgkin lymfom

Hodgkin lymfom er en hæmatologisk kræftsygdom, der opstår i lymfevævet. Sygdommen kan forekomme i lymfeknuderne alene eller være spredt i større dele af kroppen.

Hodgkin lymfom inddeles i to hovedgrupper: Klassisk Hodgkin lymfom (cHL) og den mere sjældne nodulært lymfocyt-prædominant B-cellelymfom (NLPHL). De forskellige subtyper af cHL behandles ens. Patienter med NLPHL modtager en anderledes behandling, og er derfor ikke inkluderet i studiet. 

Hodgkin lymfom kan forekomme uden anden underliggende sygdom, men det er veldokumenteret, at der er en sammenhæng med Epstein Barr-virus (EBV), og ligeledes HIV/AIDS. Sygdommen forekommer desuden hyppigere blandt personer med cøliaki og personer med hudsygdommen dermatitis herpetiformis.

Der ses cirka 125 nye tilfælde af cHL om året i Danmark. Sygdommen er karakteriseret ved en bimodal aldersfordeling med første incidens-peak i 20 til 30-årsalderen og igen efter 50 år. Overlevelsen efter cHL er de seneste årtier forbedret markant, og i dag opnår ≥80 procent af patienterne at blive sygdomsfrie efter behandling med en kombination af intensiv kemoterapi (ABVD eller BEACOPP) og stråler eller kemoterapi alene i første linje.

Yngre patienter, som vedbliver at være i remission, kan forvente at have en restlevetid, der er sammenlignelig med baggrundsbefolkningens.   

Reference

Pulmonary diseases in patients with classical Hodgkin lymphoma relative to a matched background population: A Danish national cohort study, British Journal of Haematology, april 2024

Artiklen er først udgivet i Medicinske Tidsskrifters specialistmagasin fra marts 2025.