Nyt lægemiddel viser effekt på FVC hos patienter med flere typer lungefibrose

En ny lægemiddelkandidat til behandling af idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) og progressiv pulmonal fibrose (PPF) har i to fase III-forsøg vist en signifikant reduktion i fald af forceret vitalkapacitet (FVC). Det er ifølge en dansk ekspert i interstitielle lungesygdomme gode nyheder.

”Det er ret fantastisk, at de to studier viser effekt på forskellige former for lungefibrose, inklusiv IPF og andre former for lungefibrose, der er relateret til bindevævssygdomme eller anden eksponering. Der er lavet utrolig mange studier, siden det sidste stof blev anerkendt i 2015, der allesammen er fejlet enten på grund af øget risiko i interventionsgruppen, eller fordi det ikke virkede,” siger Elisabeth Bendstrup, ph.d., professor og overlæge på Afdelingen for Lungesygdomme ved Aarhus Universitetshospital.

Der er tale om to fase III-forsøg, som firmaet Boehringer Ingelheim kalder Fibroneer - IPF og Fibroneer - ILD. Heri har forskere undersøgt effekten af nerandomilast – en ny lægemiddelkandidat, der hæmmer fosfodiesterase 4B (PDE4B) med antifibrotiske og immunmodulerende virkninger hos patienter med IPF og PPF med og uden samtidig antifibrotisk baggrundsbehandling.

Hilser ny behandling velkommen

I det dobbeltblindende, placebokontrollerede fase III forsøg ’Fibroneer - IPF’ blev 1.177 deltagere med idiopatisk lungefibrose randomiseret 1:1:1 og fik to gange dagligt henholdsvis 9 mg nerandomilast (n=392), 18 mg nerandomilast (n=392) eller placebo (n=393). Det primære endepunkt var den absolutte ændring fra baseline i FVC målt i milliliter i uge 52.

”I de tre grupper fik nogle af deltagerne også baggrundsbehandling med nintedanib, andre fik pirfenidon, og nogle fik ingen behandling ud over nerandomilast. Der er en relativt stor gruppe af fibrosepatienter, der hverken kan tolerere det ene eller det andet antifibrotiske medikament på markedet, fordi bivirkningsprofilen er så tung. Men nu er der potentielt et tredje stof på vej til dem, som hverken kan tåle nintedanib eller pirfenidon – og det er rigtig godt,” siger Elisabeth Bendstrup.

Hun peger samtidig på, at begge studier viser, at patienter med lungefibrose falder i FVC og altså udviser sygdomsprogression på trods af behandling med enten nintedanib eller pirfenidon i nerandomilast-placebogrupperne. Der er med andre ord fortsat et stort behov for ny og mere effektiv behandling. 

Fald i FVC hos patienter i behandling

I ’Fibroneer - IPF’ var de justerede gennemsnitlige ændringer i FVC ved uge 52 -114,7 ml i nerandomilast 18 mg-gruppen (95 procent konfidensinterval [CI], -141,8 til -87,5), og -138,6 ml i gruppen af deltagere, der fik 9 mg nerandomilast (95 procent CI, -165,6 til -111,6), mens placebogruppens ændringer var -183,5 ml (95 procent CI, -210,9 til -156,1).

Det betyder, at den justerede forskel mellem nerandomilast 18-mg-gruppen og placebogruppen var 68,8 ml (95 procent CI, 30,3 til 107,4; P < 0,001), og den justerede forskel mellem nerandomilast 9-mg-gruppen og placebogruppen var 44,9 ml (95 procent CI, 6,4 til 83,3; P = 0,02).

”Vi ser altså, at blandt deltagere, som fik 18 mg nerandomilast, faldt deres lungefunktion 68,8 ml mindre, end vi så det i placebogruppen. Fordi patienter med IPF oplever et fald i deres FVC i modsætning til patienter med KOL og astma, der har et fald i FEV1, har undersøgelserne FVC som primært outcome,” siger Elisabeth Bendstrup.

I ’Fibroneer - ILD’ deltog 1.176 patienter, der fik mindst en dosis nerandomilast eller placebo. Blandt deltagerne fik 43,5 procent baggrundsbehandling med nintedanib ved baseline. Den justerede gennemsnitlige ændring i FVC ved uge 52 var i nerandomilast 18 mg-gruppen -98,6 ml (95 procent konfidensinterval [CI], -123,7 til -73,4), mens den i deltagergruppen, der fik 9 mg nerandomilast var -84,6 ml (95 procent CI, -109,6 til -59,7), og -165,8 ml i placebogruppen (95 procent CI, -190,5 til -141,0).

Den justerede forskel mellem nerandomilast 18-mg-gruppen og placebogruppen var 67,2 ml (95 procent CI, 31,9 til 102,5; P<0,001), mens den justerede forskel mellem nerandomilast 9-mg-gruppen og placebogruppen var 81,1 ml (95 procent CI, 46,0 til 116,3; P<0,001).

Dermed førte behandling med nerandomilast til et mindre fald i FVC end placebo set over en periode på 52 uger hos patienter med progressiv lungefibrose.

”I ’Fibroneer - ILD’ studiet er det kun nintedanib, der bruges som baggrundsbehandling, og der virker behandlingen lige godt i 9 mg og 18 mg-grupperne. Men i ’Fibroneer - IPF’ er det kun den høje dosis af nerandomilast, der virker hos deltagere, som får pirfenidon som baggrundsbehandling. Det er, fordi en interaktion mellem nerandomilast og pirfenidon betyder, at plasmaniveauet af nerandomilast kun er cirka 50 procent hos deltagere, der tog pirfenidon. Det skal vi som klinikere have øje for, hvis nerandomilast bliver godkendt herhjemme,” siger Elisabeth Bendstrup.

Nerandomilast til danske patienter?

Om behandlingen kommer i brug i Danmark, vides endnu ikke, men Elisabeth Bendstrup forventer, at den amerikanske lægemiddelmyndighed Food and Drug Administration (FDA) og den europæiske lægemiddelmyndighed European Medicines Agency (EMA) godkender behandlingen.

”Udfordringen kan opstå, når Medicinrådet skal vurdere, om de får valuta for pengene i forhold til nerandomilast. Ganske fornuftigt sidder vores myndigheder på mange områder tungt på pengepungen, men på andre områder og fra patienter og sundhedsprofessionelles perspektiv sidder de måske lidt for hårdt på den,” siger Elisabeth Bendstrup. Hun peger på, at såfremt behandlingen kommer i brug herhjemme, skal det besluttes, hvornår i sygdomsforløbet og i hvilken kombination det skal ske – og det kan ifølge professoren blive lidt af en diskussion.

Ubesvarede spørgsmål

For skal patienterne startes op i nerandomilast, så snart de får stillet IPF diagnosen, ligesom det sker med nintedanib eller pirfenidon, eller skal nerandomilast være en add-on behandling ved progression?

”Nerandomilast kan også ende med at skulle være en sekventiel behandling eller måske en kombinationsbehandling med det, vi allerede har på markedet. Det kommer vi til at skulle tænke over i fremtiden, hvis det bliver godkendt i Medicinrådet,” siger Elisabeth Bendstrup og fortsætter:

”I ’Fibroneer - IPF’ studiet er nerandomilast lagt oven i baggrundsbehandlingen hos patienter, der har diagnosen i forvejen, og som har haft den i maksimalt fem år. Derfor ved vi ikke, om de havde haft endnu bedre effekt af at få nerandomilast samtidig med, at de startede nintedanib eller pirfenidon for fem år siden. Men da behandlingen bremser sygdomsprogression, er det logisk, at behandlingen skal startes så tidligt som muligt i sygdomsforløbet.”

Elisabeth Bendstrup understreger, at der allerede nu foregår diskussioner i behandlerkredse for lungefibrose, hvor et væld af mulige behandlingstrin har været på bordet. Samtidig tales der om, hvorvidt det nye præparat bør være første-, anden- eller tredjevalg, såfremt det godkendes til behandling af idiopatisk pulmonal fibrose og progressiv pulmonal fibrose.

”Når man ser på bivirkningsprofilen, ser det ud, som om der måske er færre bivirkninger ved nerandomilast i placebogrupperne sammenholdt med nogle af de øvrige behandlinger. Så der er bestemt mange ting, der skal vendes, såfremt nerandomilast godkendes,” siger Elisabeth Bendstrup.

Nye ansøgninger om markedsføringstilladelse for nerandomilast til idiopatisk pulmonal fibrose og progressiv pulmonal fibrose er blevet indsendt i USA, Kina og EU, mens andre geografiske områder følger.