Svær astma: Effekten af biologisk medicin er mindst lige så god i praksis som i kliniske studier

Et real world-studie fastslår, at effekten af biologiske lægemidler mod svær astma er mindst lige så god i praksis som i kliniske studier – og nogle gange bedre. Håbet er ifølge professor og lungemedicinsk overlæge Charlotte Suppli Ulrik, at resultaterne kan smitte af på fremtidige studiedesign og på sigt udvide kriterierne for, hvornår patienter med svær astma kan få biologisk behandling.

Når nye lægemidler undersøges i kliniske studier, bliver de ofte gennemført i en stærkt selekteret gruppe af patienter. Det gælder i høj grad også på astma-området, hvor langt de fleste patienter i klinisk praksis vil være ekskluderet fra deltagelse. Et nyt engelsk real world-studie har undersøgt, om patienter, der ikke indfrier kriterierne for inklusion, har dårligere effekt af biologisk behandling. Og konklusionen er klar: Det er ikke tilfældet – i nogle tilfælde er effekten faktisk bedre.

”Det er en forsvindende lille del af vores patienter med svær astma, som opfylder de inklusionskriterier, der opstilles i de kliniske studier. Men vi ser mere og mere real world-evidens, der viser, at effekten af biologiske lægemidler er lige så god – hvis ikke bedre – i en bred real world-population, som i registrerings-studierne. Det bekræfter os i, at vi fint kan ordinere biologisk behandling til patienter, som ikke lever op til alle de mange og snævre inklusionskriterier, registreringsstudierne stiller op. Det nye studie føjer til den samlede evidens, og bekræfter tendensen,” siger Charlotte Suppli Ulrik, der er professor i medicinske lungesygdomme ved Københavns Universitet, overlæge på Lungemedicinsk Afdeling og chef for Lungemedicinsk Forskningsenhed ved Hvidovre Hospital.

De typiske inklusionskriterier i studier af svær astma omfatter, at patienter ikke må have røget mere end ti pakkeår, ikke må være aktive rygere, ofte skal være reversible for en beta2-agonist ved inklusion og typisk også skal have haft behandlingskrævende eksacerbationer. Ifølge et svensk studie er det kun omkring fem procent af alle patienter med astma, der opfylder kriterierne for at indgå i kliniske lægemiddelstudier.

”Blandt os læger, der behandler svær astma, har der længe været bred enighed om, at der ikke er grund til at tro, at biologisk medicin virker dårligere, hvis vi udvider kriterierne. Men det er altid rigtig godt at få mere evidens, som bekræfter dét, vi tror – og dét, vi gør i praksis. Det er sådan, vi bevæger os fremad og sikrer, at flere patienter får adgang til biologisk behandling,” siger Charlotte Suppli Ulrik.

Virker lige så godt

Det nye real world-studie har analyseret data fra 1.421 voksne patienter med svær astma registreret i det britiske svær astma-register (UK Severe Asthma Registry, UKSAR), som på inklusionstidspunktet havde været i behandling med et biologisk lægemiddel i minimum et år.

Formålet med studiet var at undersøge, om andelen af patienter, som opnåede et kombineret biologisk respons (≥50 procents reduktion i eksacerbationer og vedligeholdelsesbehandling med oral kortikosteroid) var non-inferiør hos patienter, der ikke indfriede inklusionskriterierne i de kliniske fase III-studier sammenlignet med de patienter, der gjorde. In- og eksklusionskriterier blev udledt fra 11 pivotale fase III-studier af biologiske lægemidler til svær astma; Xolair (omalizumab), Nucala (mepolizumab), Fasenra (benralizumab) og Dupixent (dupilumab). Kriterierne blev fordelt inden for ni temaer, og under hvert tema blev kriterierne rangeret efter stringens.

Analysen viste, at det kun var et mindretal af patienterne, der indfriede alle inklusionskriterier (15,2 procent opfyldte alle kriterier), men det havde ingen betydning for patienternes effekt af behandlingen.

”Det kommer slet ikke bag på mig, at studiet falder ud, som det gør. Det taler ind i den generelle tendens: Biologiske lægemidler virker også rigtig godt på patienter, som ikke lever op til de meget snævre kriterier i de kliniske registreringsstudier,” siger Charlotte Suppli Ulrik.

Hvad kan forklare, at biologiske lægemidler har lige så god – hvis ikke bedre – effekt i en real world-setting sammenlignet med i kliniske studier?

”Det er ofte sådan, at patienter, der inklu­deres i kliniske studier, bliver meget opmærksomme på at passe deres faste inhalationsbehandling. Langt mere end de var forud for inklusion. Det gælder både for patienter i den aktive arm og patienter i kontrolarmen. Det har den konsekvens, at det kan være vanskeligt for det nye lægemiddel at demonstrere en overlegen effekt – for kontrolarmen bliver jo også bedre. Det er helt klart mere reglen end undtagelsen, at forekomsten af akutte forværringer falder blandt patienterne i begge arme sammenlignet med tiden inden inklusion i det kontrollerede studie,” siger Charlotte Suppli Ulrik.

Studiet har dog ikke styrke til at sige noget om inklusionskriteriernes betydning i forhold til de enkelte biologiske lægemidler.

Savner flere oplysninger

For at beskrive eventuelle forskelle i respons mellem patienter, der var egnede og ikke-egnede til inklusion i kliniske studier, foretog forskerne en superioritets-analyse af resultaterne for udvalgte outcomes, herunder daglig symptomforbedring, symptomforbedring inden for den seneste uge (ACQ6-spørgeskema), reduktion af eksacerbationer, forbedring af lungefunktionen, stigning i forceret eksspiratorisk volumen i første sekund (FEV1) samt reduceret behov for orale kortikosteroider.

Analysen viser, at patienter, som ikke opfyldte ét eller flere kriterier, oplevede en større symptomforbedring ved behandling med biologisk medicin end de fuldt egnede patienter. Omvendt havde de en signifikant lavere responsrate, hvad angik lungefunktionsforbedring. Det påvirkede effekten af behandlingen negativt, hvis en patient ikke fulgte sin øvrige behandling.

I studiet var medicinsk adhærens defineret som mindst 70 procent compliance med vanlig astmamedicin. Patienter, der ikke kunne inkluderes grundet manglende adhærens, havde en signifikant lavere odds ratio (OR) for sammensat respons på 0,37.

Det er et interessant fund ifølge Charlotte Suppli Ulrik, der dog peger på, at det ikke fremgår, om der er tale om selvrapporteret adhærens.

”Det er ret essentielt at vide, om patienterne rent faktisk har været på apoteket og hente deres medicin, eller om de blot har oplyst, at de følger deres behandling. Patienter er oftest imødekommende og oplyser, at de følger behandlingen – det er bare ikke altid tilfældet. I Danmark kan vi nemt undersøge, om der er kongruens mellem det sagte og det gjorte, men det er langt fra alle steder i verden, at det er muligt,” siger hun.

Omvendt viser analysen, at patienter, som ikke var egnet til inklusion grundet en lav astmasymptom-score ved baseline, havde signifikant højere OR for respons på 2,09. Selvom det lyder kontraintuitivt, er der ifølge Charlotte Suppli Ulrik en god forklaring bag.

”Det er svært at gøre mængden af astma­symptomer op, da symptomer betinget af andre forhold såsom overvægt, dårlig kondition og åndenød ved fysisk aktivitet let kan forveksles med astmasymptomer. Patienter med en høj grad af komorbiditet vil derfor ofte ligge højt i symptomscore, mens patienter, der ikke fejler andet end astma, typisk vil score lavere. Jeg vil forvente bedst effekt af de biologiske lægemidler hos den sidstnævnte gruppe, da deres symptomer ikke primært er drevet af alt mulig andet. Det stemmer fint overens med det, vi ser i studiet,” siger hun.

Myndigheder på tværs

I studiet konkluderer forskerne, at det fortsat bør være en tværfaglig systematisk vurdering, som afgør, om en patient med svær astma er kandidat til biologisk behandling – og at en mindre rigid tilgang til behandlingen med fordel kunne smitte af på designet af fremtidige studier.

Det håb har Charlotte Suppli Ulrik også, men hun forudser, at det bliver nødvendigt at væbne sig med tålmodighed.

”De regulatoriske myndigheder i USA og Europa er ret rigide, og det er i min optik derfor, at studiekriterierne er så stringente, som de er. Det har noget at gøre med, hvordan man i de regulatoriske organer opfatter og definerer astma, og den slags kan tage tid at ændre. Vi har kæmpet med det i mange år efterhånden, men det er et tungt system,” siger hun.

Så det er de regulatoriske myndigheder og ikke lægemiddelvirksomhederne, der formulerer de snævre in- og eksklusions­kriterier?

”Ja, det er helt klart min opfattelse, at firmaerne gerne vil slække på kravene for, hvilke patienter der kan inkluderes i de kliniske studier. De har jo også en stor interesse i at udvide indikationen for deres lægemidler, men de er nødt til at rette ind efter, hvad de regulatoriske myndigheder vil acceptere,” siger Charlotte Suppli Ulrik og tilføjer, at man i klinisk praksis allerede nu ofte skubber til de snævre indikationskriterier for biologisk behandling, hvis lægen vurderer, at patienten er egnet til og vil have god effekt af behandlingen.

Langt tidligere behandling

Ét er at udvide kriterierne for, hvilke patienter der kan tilbydes biologisk behandling. Noget andet er at se på, om behandlingen kan igangsættes tidligere, end den bliver i dag.

I dag er det sådan, at danske patienter med svær astma skal være i behandling med højdosis inhalationssteroid sammen med et forebyggende lægemiddel (typisk en langtidsvirkende beta2-agonist), og have haft mindst to prednisolon-krævende eksacerbationer det seneste år for at være kandidater til biologisk behandling. Eller alternativt have haft behov for fast behandling med systemisk kortikosteroid i mindst 50 procent af året.

Det gør, at patienternes sygdom er ret fremskreden, før de kan komme i biologisk behandling, og prednisolon-kurene er associeret med en risiko for at udvikle blandt andet osteoporose og type 2-diabetes.

”Vi er meget interesserede i at undersøge, om biologiske lægemidler kan startes op på et tidligere tidspunkt. Lige nu er det ikke noget, vi kan gøre i klinisk praksis – heller ikke som et real world-studie – da det ville gå imod de behandlingskriterier, Medicinrådet har stillet op. Men firmaerne er på vej med nye studier, der ser på tidligere igangsættelse. Det er virkelig interessant. Håbet er, at vi ved at igangsætte behandlingen tidligere kan undgå, at patienterne når at få permanente skader i lungerne betinget af deres astma,” siger Charlotte Suppli Ulrik.

Kan I på nuværende tidspunkt udpege de astmapatienter, som ville have gavn af at få biologisk behandling tidligt i deres sygdomsforløb?

”Nej, der er vi ikke helt endnu. I hvert fald ikke så tidligt, som vi gerne ville. Men tiden arbejder for os, og vi bliver hele tiden klogere. Målet er at få identificeret nogle biomarkører, der med stor sikkerhed kan fortælle os, om en patient vil progrediere til svær astma. Vi skal jo ikke give 400.000 danske astmapatienter biologisk medicin – så bliver der i hvert fald ikke råd til nye fly til militæret,” siger Charlotte Suppli Ulrik. 

Det viste studiet

Non-inferioritetsstudiet har analyseret data fra 1.421 patienter med svær astma fra UK Severe Asthma Registry. Patienterne fik biologiske lægemidler og blev fulgt i minimum ét år.

In- og eksklusionskriterier blev udledt fra 11 pivotale fase III-studier af biologiske lægemidler til svær astma, hvor 15 procent af patienterne opfyldte alle typiske kliniske studiekriterier.

Studiet fandt, at:

• Effekten af biologisk medicin var ikke dårligere blandt de 85 procent af patienterne, som ikke opfyldte kriterierne.
• I den samlede population opnåede 70-78 procent et klinisk respons (≥50 procent reduktion i eksacerbationer eller behov for vedligeholdelsesbehandling med orale kortikosteroider).
• Patienter, der ikke var egnede til inklusion grundet manglende medicinsk adhærens (minimum 70 procent compliance med sædvanlig astmamedicin) havde en signifikant lavere odds ratio (OR) for sammensat respons på 0,37 (95% CI 0,20-0,68).
• Patienter, som var ikke-egnede til inklusion grundet lav astma-symptom-score ved baseline, havde en signifikant højere OR for respons på 2,09 (95% CI 1,31-3,32).

Real-world effectiveness of biologic therapies in severe asthma patients ineligible for phase 3 randomised controlled trials of biologics: an analysis from the UK Severe Asthma Registry, ERJ Open Research 2026

Artiklen har været bragt i Medicinske Tidsskrifters print-magasin for specialister, marts 2026.