Dansk forskning kaster lys over mulige mekanismer bag børneastma

Danske forskere har identificeret særlige inflammatoriske mønstre ved påvisning af luftvejsbakterier hos små børn med astmalignende symptomer. Fundene kan bidrage til forståelsen af de immunologiske mekanismer bag tidlig børneastma.

Når bakterien Haemophilus influenzae blev påvist hos små børn under astmalignende episoder, fandt danske forskere forhøjede niveauer af flere inflammatoriske signalstoffer i slimhinden i de øvre luftveje. Særligt markant var sammenhængen med IL-1β, men forskerne fandt også forhøjede niveauer af TNF-α og IL-2 samt lavere niveauer af CXCL10.

Det viser et nyt studie fra Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood (COPSAC), publiceret i tidsskriftet Allergy. Forskerne har undersøgt sammenhængen mellem tre almindeligt forekommende luftvejsbakterier og lokale immunreaktioner under 476 astmalignende episoder hos 271 børn i alderen nul til fire år.

”Vi ser en specifik immunprofil, når H. influenzae påvises i næsen,” siger Julie Nyholm Kyvsgaard, læge og postdoc ved COPSAC og Børne- og Ungeafdelingen på Herlev og Gentofte Hospital.

Fundene beskriver en lokal inflammatorisk reaktion, som kan være en del af immunforsvarets naturlige respons på bakterier i luftvejene. Men det er endnu uvist, om reaktionen er hensigtsmæssig, eller om den kan bidrage til sygdomsprocesserne hos børn med astmalignende symptomer.

Julie Nyholm Kyvsgaard fremhæver en mulig fortolkning, som studiets førsteforfatter, Mathilde Bundgaard Svendsen, peger på, nemlig at immunresponset ved påvisning af H. influenzae kan afspejle et hensigtsmæssigt forsvar mod bakterien.

Pneumokokker forbundet med forhøjede IL-1β-niveauer

Mens immunresponset ved H. influenzae muligvis afspejler en hensigtsmæssig reaktion på bakterien, kan det forhøjede IL-1β-respons ved påvisning af Streptococcus pneumoniae være mindre hensigtsmæssigt hos børn med astma ved treårsalderen, vurderer Julie Nyholm Kyvsgaard.

”Når vi så på alle børn samlet, var påvisning af S. pneumoniae ikke signifikant forbundet med de undersøgte immunmarkører. Til gengæld fandt vi, at blandt børn med vedvarende hvæsende vejrtrækning eller astma ved treårsalderen var pneumokokker under akutte episode med astmalignende symptomer forbundet med højere niveauer af det inflammatoriske signalstof IL-1β i de øvre luftveje. Den sammenhæng blev ikke fundet hos børn uden astma ved treårsalderen,” siger Julie Nyholm Kyvsgaard.

En statistisk interaktionsanalyse understøttede, at sammenhængen mellem pneumokokker og IL-1β var forskellig i de to grupper.

Overraskende fund

For den tredje bakterie, Moraxella catarrhalis, fandt forskerne derimod ingen signifikante sammenhænge med niveauerne af de 17 undersøgte immunmarkører. Det gjaldt også analyserne opdelt efter børnenes senere astmastatus, selv om bakterien var den hyppigst påviste under sygdomsepisoderne.

”Det var lidt overraskende, at vi ikke så noget inflammatorisk respons på M. catarrhalis. Men vi så ikke noget op- eller nedreguleret immunrespons, som man tidligere har set ved denne bakterie, når børnene ikke er akut syge med astmalignende symptomer. En forklaring kan være, at der er mange af børnene i kohorten, der er koloniseret med M. catarrhalis under akut sygdom - og at vi sammenligner blandt børn med symptomer og ikke med raske børn,” forklarer forskeren.

Samlet peger resultaterne således på, at de tre bakterier er forbundet med forskellige immunologiske mønstre hos småbørn med astmalignende symptomer.

Immunforsvaret undersøgt under sygdomsepisoderne

Studiet bygger på data fra den danske COPSAC2010-fødselskohorte, som oprindeligt omfattede 700 børn. Børnene blev fulgt med regelmæssige kliniske undersøgelser, og familierne havde desuden mulighed for at kontakte forskningsklinikken ved astmalignende symptomer.

I den aktuelle undersøgelse indgik 271 børn, som tilsammen havde haft 476 klinisk vurderede astmalignende episoder i de første fire leveår. Symptomerne omfattede åndenød, hvæsende vejrtrækning og/eller tilbagevendende generende hoste.

”Vi har tidligere undersøgt immunresponset hos børnene i perioder uden symptomer. Derfor er det interessant at se, hvordan immunsystemet reagerer under de akutte astmalignende episoder, og om der er forskel på immunresponset hos de børn, der senere udvikler astma, og dem, der ikke gør,” siger Julie Nyholm Kyvsgaard.

Under sygdomsepisoderne indsamlede forskerne prøver fra luftvejene. Slimhindevæske fra næsen blev analyseret for 17 immunologiske signalstoffer, mens sekret opsamlet med et tyndt sugekateter gennem næsen til den nederste del af svælget blev undersøgt for patogene bakterier, herunder H. influenzae, S. pneumoniae og M. catarrhalis ved dyrkning. Der blev desuden undersøgt for luftvejsvira.

Mindst én af de tre undersøgte bakterier blev påvist under 80,7 procent af episoderne. Hyppigst var M. catarrhalis (78,6 procent), efterfulgt af H. influenzae (36,7 procent) og S. pneumoniae (36,2 procent).

Mindst ét luftvejsvirus blev påvist under 72,3 procent af episoderne. De hyppigste var rhinovirus (26,5 procent), enterovirus (20,4 procent) og respiratorisk syncytialvirus (RSV) (17,2 procent). Blandt episoderne med bakteriefund blev der samtidig påvist mindst ét luftvejsvirus i 72,9 procent af tilfældene.

Forskerne analyserede sammenhængene mellem bakteriefund og immunmarkører med statistiske modeller, der blandt andet tog højde for børnenes alder, køn, årstid og gentagne prøver fra samme barn.

Mulige forskelle mellem tidlige astmafænotyper

Ifølge forskerne er fundene relevante for forståelsen af de inflammatoriske mekanismer, som kan være involveret i astmalignende symptomer tidligt i livet.

Forhøjet IL-1β og TNF-α kan blandt andet være forbundet med inflammatoriske signalveje, der indgår i immunforsvarets type 1- og type 17-reaktioner. Disse mekanismer er relevante, fordi astmalignende episoder hos små børn ofte optræder i forbindelse med luftvejsinfektioner og ikke nødvendigvis har samme inflammatoriske karakter som klassisk allergisk, T2-domineret astma.

De observerede bakterierelaterede immunreaktioner kan dermed være relevante for forståelsen af forskellige inflammatoriske mønstre tidligt i livet. Det er dog vigtigt at understrege, at de målte signalstoffer stammer fra næseslimhinden og derfor ikke direkte dokumenterer tilsvarende inflammation i de nedre luftveje.

”Det højere IL-1β-niveau ved påvisning af pneumokokker hos børn med astma ved treårsalderen kan pege på mekanismer, der forbindes med neutrofil inflammation, som vi ofte ser hos små børn med infektionsudløste astmasymptomer. Det adskiller sig fra den mere klassiske type 2-inflammation, som blandt andet er karakteriseret ved eosinofile celler og allergi. På den måde kan der være tale om forskellige inflammatoriske fænotyper hos børn med astma,” siger Julie Nyholm Kyvsgaard.

Ingen påvist sammenhæng med senere astma

Selv om forskerne identificerede forskellige immunologiske mønstre under de akutte episoder, fandt de ingen tilsvarende forskelle i de bakterierelaterede immunreaktioner, når børnene blev grupperet efter astmastatus ved seksårsalderen.

Påvisning af en af de tre bakterier under barnets første astmalignende episode var ikke signifikant forbundet med astma ved tre- eller seksårsalderen, antallet af efterfølgende astmalignende episoder eller allergisk sensibilisering ved seksårsalderen.

”Det kan være en helt naturlig reaktion fra immunforsvaret, når der er bakterier til stede i luftvejene. Det betyder ikke nødvendigvis, at reaktionen er uhensigtsmæssig, eller at barnet senere udvikler astma. Vi kan ikke ud fra vores resultater sige noget om risikoen for at udvikle astma på baggrund af, hvordan børnene reagerer immunologisk på de tre bakterier,” siger Julie Nyholm Kyvsgaard.

Forskerne fandt desuden ingen signifikant sammenhæng mellem de undersøgte bakterierelaterede immunresponser og nyopstået astma ved seksårsalderen blandt børn, som ikke havde astma ved treårsalderen.

Studiet kan derfor ikke afgøre, om bakterierne bidrager til udviklingen af astma, eller om de observerede immunreaktioner afspejler allerede eksisterende forskelle i børnenes immunforsvar, eller om begge dele spiller en rolle.

Endnu ingen direkte kliniske konsekvenser

Undersøgelsen er observationel, og forskerne kan ikke fastslå, om bakterierne er årsag til de målte immunreaktioner. Samtidige virusinfektioner komplicerer fortolkningen. I analyser, der tog højde for viruspåvisning, mistede sammenhængene mellem H. influenzae og henholdsvis TNF-α og IL-2 deres statistiske signifikans efter korrektion for multiple test, mens sammenhængen med IL-1β fortsat var signifikant.

Julie Nyholm Kyvsgaard understreger, at resultaterne endnu ikke har direkte kliniske konsekvenser. Til gengæld kan en bedre forståelse af immunreaktionerne under astmalignende episoder være relevant for den videre forskning i sygdomsmekanismer og behandling.

Forskerne peger på, at yderligere undersøgelser er nødvendige for at afklare, om de observerede immunologiske mønstre afspejler mekanismer, der spiller en direkte rolle i udviklingen af astma og astmaforværringer.

”Vi arbejder videre med at undersøge, hvordan immunresponset og bakteriesammensætningen ændrer sig mellem perioder med og uden symptomer. Samtidig undersøger vi i andre studier, om antibiotikabehandling med azithromycin kan påvirke immunresponset under akutte astmalignende episoder og dermed muligvis hjælpe børnene til at blive hurtigere raske,” siger Julie Nyholm Kyvsgaard.

Resultaterne giver således endnu ikke grundlag for ændringer i diagnostik eller behandling af små børn med astmalignende symptomer, men kan ifølge forskerne bidrage til at identificere immunologiske mekanismer, der er relevante at undersøge nærmere.