Innovativt studie forsøger at løse udfordringer med resistens ved avanceret NSCLC

To ud af tre patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er eller bliver resistente over for den primære behandling med immunterapi. Et nyt studie har undersøgt en innovativ tilgang til at overkomme resistensudvikling, og strategien har bestemt potentiale, vurderer overlæge Jens Benn Sørensen. 

Det nye open-label multicenterstudie hedder PIONeeR, og det blev præsenteret ved én af de præsidentielle sessioner på den europæiske kræftkongres ESMO (abstract #LBA8).

Resistens over for den primære immunterapi (anti-PD-(L)1) hos patienter med avanceret NSCLC vedbliver at være en stor udfordring. Omkring to tredjedele af de patienter, som kandiderer til immunterapi i første linje er enten resistente på forhånd, eller også udvikler de adaptiv resistens og progredierer i løbet af de første 18 måneder. Mulighederne for effektiv behandling ved progression på anti-PD-(L)1 er ofte relativt begrænsede. 

”Det er rigtig interessant, at man med nye og innovative studiedesign forsøger at adressere og overkomme de meget store udfordringer, vi har med resistens. Immunterapi er en effektiv behandlingsform, som mange patienter tåler godt og har god effekt af længe, så vi vil rigtig gerne have muligheden for at komme omkring resistensmekanismerne og fortsætte med at give en immunterapi til patienterne, selvom de er progredieret på den primære immunterapi,” siger Jens Benn Sørensen, overlæge ved Kræftafdelingen på Rigshospitalet. 

”Det ville formentlig forbedre patienternes prognose, og vi ville fortsat have andre behandlingsmuligheder i baghånden ved progression.” 

Dynamisk studiedesign

I PIONeeR har forskerne anvendt et innovativt og adaptivt design (et bayesiansk adaptivt design) til at teste en række forskellige strategier til at overkomme resistens overfor anti-PD-(L)1. Studiet har set på effekten af at give Imfinzi (durvalumab) kombineret med fire forskellige resistensmodificerende stoffer, som hver især targeterer en formodet vigtig resistens-pathway. Effekten af de nye behandlingsstrategier blev sammenholdt med effekten af at give standard docetaxel efter, at patienterne var progredieret på anti-PD-(L)1 i første linje.

Studiets primære endepunkt var 12-ugers sygdomskontrolrate (12-w DCR), mens sekundære endepunkter inkluderede varighed af respons (DoR), samlet responsrate (ORR), progressionsfri overlevelse (PFS) samlet overlevelse (OS) og sikkerhed. I interimanalyserne blev der anvendt en såkaldt futilitetsgrænse på 30 procent, og kombinationerne blev anset for at være effektive, hvis der var stor sandsynlighed for (P ≥ 90%), at 12-w DCR var ≥ 12-w DCR af docetaxel-armen.

”Det er et meget dynamisk protokoldesign, som giver helt nye og effektive afprøvningsmuligheder. Studiet er designet sådan, at hvis sandsynligheden taler for, at en kombination er ineffektiv, så kan armen ret hurtigt lukkes. Traditionelt set vil man skulle vente til, at et på forhånd defineret antal patienter har været igennem behandlingen. Og videre er der åbnet op for, at man kan tilføje nye arme, hvis der kommer nye modificerende stoffer til, som det giver mening at afprøve effekten af,” siger Jens Benn Sørensen.

”Der er en stor heterogenicitet i resistensmekanismerne, og vi forstår slet ikke udviklingen af resistens over for immunterapi til fulde endnu. Så i denne her lidt ’famlende’ fase, giver et dynamisk studiedesign virkelig god mening.”

Negative resultater

PIONeeR har inkluderet 114 patienter med avanceret NSCLC, som var progredieret efter at have fået enten sekventiel eller konkomitant PD-(L)1 og platinbaseret kemoterapi. De blev randomiseret til fem forskellige arme. I arm A (n=28) fik patienterne durvalumab og monalizumab (anti-NKG2A monoklonalt antistof (mAb)). I arm B (n=3) fik patienterne durvalumab og oleclumab (anti-38 mAb). I arm C (n=32) fik de durvalumab og ceralasertib (ATR-inhibitor) og i arm E (n=20) fik de durvalumab og savolitinib (c-MET-inhibitor). Arm D var kontrolarmen, hvor patienterne fik standardbehandling med docetaxel. Arm B og arm E blev lukket ned tidligt grundet manglende effekt. 11 patienter i arm D udgik af studiet, førend de havde nået at få behandling.

Resultaterne viser, at 12-w DCR var 54,5 procent (95% CI 34,0%-74,3%) i kontrolarmen (arm D) versus 24,1 procent i (95% CI 10,7%-41,0%) i arm A, nul procent i arm B, 50 procent (95% CI 33,1%-66,9%) i arm C og 13,6 procent (95% CI 3,0%-30,4%) i arm E. Der kunne heller ikke observeres nogen signifikant PFS- eller OS-fordel i de eksperimentelle arme sammenlignet med kontrolarmen.

”Studiet falder klart negativt ud. Behandling med docetaxel var overlegen sammenlignet med alle de testede durvalumab-kombinationer. Så det interessante ved studiet er afgjort det dynamiske studiedesign og så dét, at studiet kaster lys på og forsøger at finde løsninger på resistensproblematikken,” siger Jens Benn Sørensen. 

Proof-of-concept

Resultaterne viser dog, at fem patienter i arm C (durvalumab plus ceralasertib) opnåede partielt respons (PR) med en median DoR på 5,6 måneder (2,1-9,7). Det fik forskerne bag PIONeeR til at konkludere i abstractet, at durvalumab-kombinationer kan være yderst effektive for udvalgte patienter med avanceret NSCLC efter progression på anti-PD-(L)1.

Det er måske at trække konklusionen et skridt for langt, siger Jens Benn Sørensen. Men han medgiver, at den effekt, der påvises, er med til at vise, at det kan lade sig gøre at opnå en effekt med en anden immunterapi hos patienter, der er progredieret på primær immunterapi.

”Det er jo et slags proof-of-concept. Det er muligt at opnå respons på en ny immunterapi-baseret behandling trods resistens over for den primære behandling med immunterapi. I begge behandlinger er virkningen rettet mod PD-1 receptoren, og det er interessant. Når det er sagt, så er datagrundlaget småt, og det er stadig langt fra lige så effektivt som at behandle med docetaxel ved progression,” siger Jens Benn Sørensen.

Forskerne bag PIONeeR har planer om at gå videre med data fra studiet og forsøge at kortlægge mekanismer, der fører til resistensudvikling. Og altså herved på sigt at identificere markører, der kan prædiktere resistens.