
”Det lader til, at et pludseligt ophør af behandling medfører tab af sygdomskontrol efter relativt få måneder. Patienterne vender tilbage til det udgangspunkt, de havde forud for opstart af biologisk behandling. Med den viden i baghovedet var vi ikke så fristede af at stoppe behandlingen helt. Vi vurderede, at det ville give mere mening at prøve os frem med gradvis nedtitrering af behandlingen,” siger Marianne Baastrup Søndergaard.
Nedtrapning af biologisk medicin rokker ikke ved sygdomskontrollen hos patienter med svær astma
Det er muligt at forlænge behandlingsintervallerne uden at kompromittere sygdomskontrollen hos langt de fleste velkontrollerede patienter med svær astma i behandling med anti-IL5-lægemidler. Det viser et dansk studie, der som det første af sin slags har dokumenteret effekten af at nedtitrere den biologiske behandling.
Omkring 60 procent af alle patienter med svær astma, som starter i behandling med et anti-IL5-lægemiddel, har god effekt af interventionen og er efter et års behandling i komplet kontrol. Det viser data fra Dansk Svær Astma Register (DSAR). Patienterne oplever ingen eksacerbationer, og de er ikke længere afhængige af at få vedligeholdelsesbehandling med prednisolon (mOCS) for at holde sygdommen i skak. Men hvad så? Skal patienterne fortsætte med biologisk behandling livslangt, som indikationerne foreskriver? Eller er det muligt for dem at bevare sygdomskontrollen, hvis behandlingen trappes ned – eller helt afbrydes?
Det spørgsmål har det landsdækkende randomiserede studie OPTIMAL forsøgt at afklare. Mere præcist har studiet undersøgt, om det var muligt at forlænge intervallerne mellem injektionerne med biologisk medicin hos velkontrollerede patienter med svær astma, hvis sygdom havde været i ro i minimum 12 måneder.
”Aktuelt behandles alle patienter med svær astma, som får biologiske lægemidler, efter samme skabelon. De får samme dosis medicin med samme intervaller uanset alder, køn og vægt. Og uagtet om deres sygdom er i ro eller ej. Det er jo ikke tilfældet med andre former for astmabehandling. Med studiet ønskede vi at blive klogere på, om det var muligt at administrere den biologiske behandling mere individualiseret for herved at undgå at overbehandle vores patienter,” siger Marianne Baastrup Søndergaard, læge og ph.d. ved Lungemedicinsk Forskningsenhed på Bispebjerg Hospital og projektansvarlig for OPTIMAL-studiet.
Der findes flere klasser af biologiske lægemidler, som er godkendt til behandling af svær astma. I OPTIMAL har forskerne fokuseret på anti-IL5-præparater (mepolizumab, reslizumab og benralizumab). De virker ved at blokere IL5-signalvejen, og dermed rekruttering og aktivering af eosinofile granulocytter, også i lungerne. Anti-IL5-præparater var de første af en ny generation af biologiske lægemidler. De kom på markedet til behandling af svær astma i 2016, og de har i randomiserede kliniske studier vist sig at nedbringe antallet af eksacerbationer samt reducere behovet for mOCS.
Følger efter reumatologerne
Biologiske lægemidler er dyre. Behandlingerne koster i omegnen af 100.000 kroner om året – nogle gange mere – per patient. De høje omkostninger er medvirkende til, at det har høj prioritet at undersøge, hvorvidt det er muligt at forlænge intervallerne imellem injektioner og måske endda trappe nogle patienter helt ud af den biologiske behandling.
Området er forholdsvis uudforsket, men der er foretaget en række observationelle studier på patienter, som tidligere har været inkluderet i registreringsstudierne for de biologiske anti-IL5 præparater. Patienterne er fulgt efter afslutningen af studierne, og her ses det, at patienter, som stoppede behandlingen, mistede sygdomskontrollen efter at have været behandlingsfrie i tre til seks måneder. Samme tendens ses i det randomiserede studie COMET, hvor patienter med svær astma blev randomiseret til enten at fortsætte i behandling med mepolizumab eller skifte til placebo. Studiet viser, at patienterne i placeboarmen havde en øget risiko for eksacerbationer 16 uger efter, at de havde modtaget den sidste dosis mepolizumab.
”Det lader til, at et pludseligt ophør af behandling medfører tab af sygdomskontrol efter relativt få måneder. Patienterne vender tilbage til det udgangspunkt, de havde forud for opstart af biologisk behandling. Med den viden i baghovedet var vi ikke så fristede af at stoppe behandlingen helt. Vi vurderede, at det ville give mere mening at prøve os frem med gradvis nedtitrering af behandlingen,” siger Marianne Baastrup Søndergaard.
”Det er en strategi vi kender fra det reumatologiske område, hvor man har anvendt biologisk medicin mange år før, vi begyndte at gøre det til svær astma.”
Patienter med reumatologiske sygdomme i biologisk behandling får typisk medicinen, indtil deres sygdom er i komplet remission, og herefter trappes de langsomt ned – enten ved at reducere dosis eller ved at forlænge intervallerne imellem hver injektion.
Levedygtig strategi
OPTIMAL har inkluderet 73 patienter > 18 år med svær astma, som havde modtaget behandling med et anti-IL5-præparat (mepolizumab, reslizumab og benralizumab) i mindst 12 måneder. De blev inkluderet i perioden fra januar 2021 til september 2022. For at blive inkluderet skulle patienterne være fri for eksacerbationer og uden behov for mOCS 12 måneder forud for inklusion, og deres niveau af blod-eosinofile skulle være ≤ 0,3 109 celler/L.
I den aktive arm (n=37) blev patienterne behandlet med en normal dosis anti-IL5 ved hver administration, men intervallerne mellem injektionerne blev løbende forlænget hos patienter, som ikke viste tegn på tab af sygdomskontrol, og forkortet igen ved tegn på tab af kontrol. Forskerne bag OPTIMAL har selv udviklet den titreringsalgoritme, hvorefter den biologiske behandling blev administreret. I kontrolarmen (n=36) fortsatte patienterne med at modtage normaldosering af anti-IL5 gennem hele studieperioden.
Efter 52 ugers behandling sås det, at 78 procent af patienterne i studiets aktive arm tålte at få nedtitreret anti-IL5-behandlingen. 14 patienter (38 procent) tålte, at intervallerne blev øget med 125 procent, mens syv patienter tålte en øgning på 50 procent. Der blev ikke observeret alvorlige bivirkninger relateret til titrering, og lungefunktion og symptomscorer vedblev at være stabile og sammenlignelige de to arme imellem.
”Forud for igangsættelsen af studiet havde vi forsøgt os med at forlænge behandlingsintervallerne hos nogle få patienter i klinikken, så vi havde på forhånd en tese om, at strategien ville bære frugt. OPTIMAL fungerer som proof-of-concept: Vi har vist, at det kan lade sig gøre at tilpasse behandlingen efter den enkelte patients sygdomsaktivitet. Det lader endog til, at enkelte kan trappes helt ud,” siger Marianne Baastrup Søndergaard.
”Det næste naturlige skridt er at finde frem til, hvordan vi bedst gør det. Skal det være de kriterier, vi har sat op i OPTIMAL, der anvendes til at udvælge patienter, der kan trappes ned? Eller skal det være nogle andre mere rigide eller mere lempelige kriterier? Det må være op til opnion leaders inden for behandling af svær astma at diskutere og tage stilling til fremadrettet.”
Marianne Baastrup Søndergaard understreger, at det er en selekteret patientpopulation, som er inkluderet i OPTIMAL, og at det således ikke kan konkluderes, at fire ud af fem patienter med svær astma vil have gavn af at få nedtitreret anti-IL5-behandlingen i klinisk praksis. Her vil andelen formentlig være mindre, siger hun.
”På samme måde kan vi ikke sige noget definitivt om effekten af at trappe ned – eller trappe helt ud – endnu. For vi ved ikke, hvad der sker med patienterne efter de 52 uger, studieperioden forløb over. Vi ved ikke, om nogle får brug for at trappe op i dosis eller genoptage behandlingen,” siger Marianne Baastrup Søndergaard.
Patienterne i OPTIMAL følges ikke længere nu, hvor studiet er afsluttet. De er dog alle registreret i DSAR, og vil således fortløbende kunne følges dér.
Få kan stoppe helt
Patienterne i den aktive arm havde samlet set flere eksacerbationer i løbet af studieperioden, end patienterne i kontrolarmen (32 procent versus 17 procent). En analyse af tid til første eksacerbation viste, at der ikke kunne observeres en signifikant forskel mellem den aktive arm og kontrolarmen (p=0,16). Der kunne ligeledes ikke observeres en forskel i sygdomskontrol (ACQ) eller lungefunktion (FEV1) mellem de to arme i løbet af studieperioden. Dog sås en signifikant stigning i antallet af blod-eosinofile hos patienter i den aktive arm henimod slutningen af studieperioden (p<0,001).
”Vores algoritme er designet sådan, at hvis patienterne gentagne gange tåler, at vi nedtitrerer behandlingen, så forsøger vi til sidst at stoppe den helt. Dér, hvor vi så forværringerne hos patienterne i den aktive arm, var i perioden, hvor vi havde stoppet behandlingen helt. Det er et klart signal om, at vi skal tænke os rigtig godt om. Det er formentlig de færreste patienter, som kan tåle, at vi trapper dem helt ud af den biologiske behandling,” siger Marianne Baastrup Søndergaard.
Der var dog patienter, som umiddelbart tålte et fuldt behandlingsstop. Otte ud af de 37 patienter i den aktive arm var således fri for behandling ved det afsluttende kontrolbesøg 22 uger efter, at de havde fået den sidste dosis anti-IL5. Disse patienter havde fortsat ingen eksacerbationer, intet fald FEV1, og deres niveau af blod-eosinofile lå fortsat under den definerede grænseværdi.
Studiet er, ifølge Marianne Baastrup Søndergaard, for småt til, at det er muligt at sige noget kvalificeret om, hvad der karakteriserer de patienter, som kunne trappes helt ud af anti-IL5-behandlingen.
Start behandling i tide
Til gengæld kan studiet godt bruges til at generere nogle teser om, hvad der kendetegner de godt 20 procent af patienterne, for hvem det ikke var muligt at trappe den biologiske medicin ned.
”Vores resultater indikerer, at de patienter, som ikke tålte, at behandlingen blev nedtitreret, var de patienter, som var mest syge (havde behov for hyppig mOCS red.) forud for opstart af den biologiske behandling. Denne type patienter har i reglen et meget overaktivt immunforsvar, og de har typisk været syge meget længe, inden de får biologisk medicin,” siger Marianne Baastrup Søndergaard.
”Det taler for, at vi skal starte behandling med biologisk medicin i god tid, da det så siden hen vil blive lettere at trappe patienterne ud af behandlingen igen.”
Siden anti-IL5-præparater blev tilgængelige til behandling af svær astma for snart ti år siden, er der kommet flere biologiske lægemiddelklasser til. De tæller anti-IL4/13-præparater (dupilumab) og anti-TSLP-præparater (tezepelumab). I et kommende studie udgående fra Aarhus Universitet undersøges det, om det ligeledes er muligt at nedtitrere behandlingen med dupilumab hos patienter med svær astma. Studiet minder i fremgangsmåde og design meget om OPTIMAL.
BOKS: OPTIMAL-algoritmen
Algoritmen er udviklet som et værktøj til at bestemme den optimale dosering af anti-IL5-præparater ved at justere intervallerne imellem injektioner. Doseringen af anti-IL5 vedblev at være den samme ved hver enkelt administration, mens intervallerne blev forlænget (titreret ned) hos patienter, der ikke havde tegn på tab af sygdomskontrol og forkortet (titreret op), hvis patienterne udviste tegn på tab sygdomskontrol.
Tegn på tab af sygdomskontrol blev defineret som enten 1) en reduktion i FEV1 på ≥ 15 procent fra baseline, 2) blod-eosinofile ≥ 0,3 109 celler/L eller 3) en eksacerbation, der krævede prednisolon (OCS). Hvis et eller flere af disse kriterier var opfyldt hos patienterne, blev anti-IL5 titreret op til det forrige titrerings-trin, og der blev ikke foretaget yderigere nedtitrering af behandlingen.
Ved første nedtitrering blev intervallerne forlænget med 50 procent i forhold til normalen, og hvis ændringen blev tålt af patienten, forlængedes intervallerne med yderligere 50 procent (125 procent i forhold normal- administration red.). Hvis også denne ændring blev tålt, ophørte behandlingen.
Svær astma i Danmark
Prævalensen af svær astma er estimeret til at udgøre mellem fire og otte procent af alle tilfælde af astma. Svær astma er associeret med stor morbiditet grundet hyppige eksacerbationer, nedsat livskvalitet og risiko for alvorlige bivirkninger til behandlingen. Siden 2016 har danske patienter med svær astma haft adgang til en ny generation af biologiske lægemidler, hvilket effektivt har reduceret forekomsten af eksacerbationer og forbedret prognosen for udvalgte subgrupper af patienter med svær astma.
Kilde: Dansk Lungemedicinsk Selskab – retningslinje for udredning og behandling af patienter med mulig svær astma
Artiklen har været bragt i Medicinske Tidsskrifters magasin for specialister i oktober 2024.