Moderne KOL-behandling - et paradigmeskifte er på vej
Sidst i denne måned afgør Medicinrådet, hvorvidt dupilumab kan anvendes som tillægsbehandling af ukontrolleret kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) til en undergruppe af patienter med KOL med type 2-inflammation indikeret ved høje blodeosinofile. Langt de fleste specialister, som Medicinske Tidsskrifter har talt med, forventer en anbefaling af den biologiske behandling.
En specifik undergruppe af patienter med KOL er potentielt de næste i rækken af kronisk syge mennesker, der får mulighed for at blive behandlet med et biologisk lægemiddel. Det afgøres senere på måneden, hvor Medicinrådet træffer beslutning om, hvorvidt dupilumabs (Dupixent) indikation skal udvides, således af præparatet også kan benyttes som tillæg til vedligeholdelsesbehandling af ukontrolleret KOL hos sub-gruppen af patienter, der har type 2-inflammation indikeret ved blodeosinofile.
Voldsomt belastet af sygdommen
Flere specialister i behandling af KOL forventer - og ser frem til - en anbefaling af behandlingen til subgruppen af KOL-patienter, som dermed vil være den første nye behandlingsmulighed på området i en lang årrække.
”Det, der sker på behandlingsområdet for KOL, er enormt spændende. For det første kommer der en lindring til en undergruppe af patienter med KOL, der er meget syge og voldsomt belastet af deres sygdom. Her kan den biologiske behandling gøre en markant forskel. For det andet er det spændende, at der endelig sker noget på et område, hvor behandlingen ikke har flyttet sig meget fra at være en, hvor man bad patienterne om at gå hjem og holde op med at ryge. Groft sagt,” lyder det fra Jørgen Vestbo, speciallæge i intern medicin og medicinske lungesygdomme, dr. med. og professor emeritus ved University of Manchester, UK.
Vestbo peger samtidigt på, at selv om gruppen af patienter med KOL, der formodentlig får mulighed for at få dupilumab, er meget lille, er det en livsændring af de helt store for dem:
”For selv om disse patienter får inhalationssteroid og er i bronkodilaterende behandling, oplever de enten at have alvorlige eksacerbationer eller at få mange af dem. Det er en svær belastning for dem - og for sundhedsvæsenet,” pointerer Jørgen Vestbo og peger på, at omkostningerne ved gentagne indlæggelser er høje, og det samme er de potentielle komplikationer ved eksacerbationer.
”Den biologiske behandling er dermed et fantastisk godt tilbud til en subgruppe af meget plagede patienter med KOL, der har nogle helt specifikke karakteristika. Samtidig åbner det op for muligheden for, at der kan komme flere biologiske lægemidler til en patientgruppe, som er ret plaget,” siger professor Vestbo.
Fra dårlige resultater til fuld effekt
Forventningen, om at den biologiske behandling af en subgruppe af patienter med KOL godkendes, er stor, og med forventningen følger håbet om, at dupilumab blot er første skridt på vejen mod flere biologiske behandlinger til en bredere gruppe af patienter med KOL.
”Der er en lang række studier i gang med andre biologiske lægemidler, som skal targettere KOL-populationen. Derfor er det, som måske er det mest interessante, at nu har vi endelig taget hul på biologiske lægemidler, der kan påvirke en bestemt sygdomsmekanisme eller -pathway. Der er et lægemiddel, der har vist, at der er farbar vej hos personer med KOL,” siger Jens Ulrik Stæhr Jensen, overlæge ved Lungemedicinsk Forskningsenhed, Herlev og Gentofte Hospital og professor i lungemedicin ved Københavns Universitet.
Han peger samtidigt på, at der skulle en del studier til for at nå dertil, hvor dupilumab blev godkendt til behandling af en subgruppe af patienter med KOL i blandt andet USA og EU.
”Først blev der lavet fire store, randomiserede, kontrollerede studier, der alle præsenterede nogle meget neutrale resultater. Det førte til lidt af en kollektiv depression med hensyn til biologiske lægemidler og behandling af KOL. Derfor er det også groundbreaking, at de to efterfølgende studier fandt evidens for, at den biologiske behandling rent faktisk kan gavne en subgruppe af KOL-patienter,” siger professor Stæhr Jensen og peger på, at mens Metreo, Metrex, Terranova og Galathea-studierne inkluderede en mere broget række deltagere med KOL med divergerende blodeosinofile, var deltagerne i de senere Boreas- og Notusstudier nøje udvalgt.
Omhyggeligt selekteret
”I de første fire studier har man simpelthen været for lidt biologisk funderet i måden, hvorpå studierne blev designet. Blandt andet har man haft meget lave krav til eosinofil inflammation hos deltagerne, og når den biologiske behandling netop hæmmer eosinofil inflammation, var det ikke særligt overraskende, at behandlingen ikke virkede på de mange deltagere,” fortæller Jens Ulrik Stæhr Jensen og understreger samtidigt, at der blev taget ved lære af de første undersøgelser, da de to efterfølgende kliniske studier blev designet, og deltagerne her var omhyggeligt selekteret.
”Her deltog en gruppe patienter med KOL og en høj grad af eosinofil inflammation, og der viste forskerne, at det havde effekt at behandle med det biologiske lægemiddel,” siger Jens Ulrik Stæhr Jensen.
Færre eksacerbationer og bedre FEV1
I to studier (Boreas og Notus), der ligger til grund for Sanofis ansøgningen hos Medicinrådet, viser dupilumab en statistisk signifikant reduktion af den årlige hyppighed af moderate eller svære eksacerbationer af KOL sammenlignet med placebo. I Boreas viste data en 30 procent reduktion i eksacerbationsrate versus placebo (0,705 (0,581; 0,857), mens Notus viste en 34 procent reduktion (0,664 (0,535; 0,823)). Desuden var tiden til første moderate eller svære KOL-eksacerbation længere for patienter, der fik dupilumab sammenlignet med placebo i BOREAS (HR: 0,803; 95 procent KI: 0,658; 0,980) og NOTUS (HR: 0,71; 95 procent KI: 0,57; 0,889).
I begge studier viste dupilumab også gode takter i forhold til deltagernes lungefunktion med en statistisk signifikant forbedring i præ-bronkodilator FEV1 ved uge 12 og 52 sammenlignet med placebo, når det biologiske lægemiddel blev givet som tillæg til den igangværende vedligeholdelsesbehandling.
Desuden så man i Boreas forbedringer så tidligt som i uge to i post-bronkodilator FEV1, post-bronkodilator FEV1/FVC-ratio og præ-bronkodilator FVC ved behandling med dupilumab sammenlignet med placebo. Hurtige forbedringer blev tilsvarende observeret i Notus i anden og ottende uge - og resultater fra begge studier blev opretholdt til og med uge 52. Derudover så man også en forbedring i livskvalitet i begge undersøgelser blandt de deltagere, som fik dupilumab.
Kun for de få
Men dupilumab er blot for et fåtal af patienter med KOL, idet der er en lang række kriterier, som skal opfyldes, inden behandlingen kan igangsættes - såfremt Medicinrådet anbefaler lægemidlet til KOL.
”Vi forsøgte i sin tid at rekruttere deltagere til Boreas studiet, og til trods for at vi kiggede på hele vores ambulante population på mange hundrede patienter, kunne vi ikke finde en eneste kandidat, der var egnet på grund af eksklusionskriterierne. Så det bliver et fåtal patienter, der kommer i betragtning til behandlingen. Men for dem er det glædeligt,” siger professor Jens Ulrik Stæhr Jensen, der ser frem imod, at andre biologiske lægemidler kan åbne op for behandling af en større gruppe patienter med KOL.
For der er andre biologiske behandlinger i pipeline, som ser ud til at kunne dække behandlingen af en bredere del af den danske KOL-population:
Andre nye behandlinger i pipeline
”Der er en del biologiske lægemidler og en del randomiserede, kontrollerede studier undervejs, der blandt andet tester de lægemidler, som fremadrettet - hvis vi ser fem til ti år ud i fremtiden - potentielt vil blive dem, der kan komme mange patienter med KOL til gavn,” siger Jens Ulrik Stæhr Jensen og fortæller, at blandt andet et præparat målrettet neutrofil inflammation ser lovende ud:
”Der er en række studier i gang med nye biologiske behandlinger, som targeterer neutrofil inflammation, og altså ikke den eosinofile inflammation, der har en noget mindre rolle ved KOL, men som spiller en stor rolle ved svær astma. Derfor bliver det spændende at se resultaterne fra de igangværende studier og se, om og hvordan behandlingerne kan ændre tilværelsen for de mest ustabile personer med KOL,” lyder det fra professor Stæhr Jensen.
Han fortæller videre, at den neutrofile inflammation også klinisk beskrives som en kronisk bronkitis-fænotype.
”Det er mennesker, der har store mængder slim, der fra tid til anden er farvet, og som fylder deres luftveje op. Det er en fænotype, hvor slim er en meget stor del af sygdommen, og det betyder også, at patienterne sommetider bliver indlagt, blandt andet fordi de store mængder slim giver grobund for infektioner. Så det er den fænotype med neutrofil inflammation,” siger Jens Ulrik Stæhr Jensen og peger på, at den neutrofile inflammation er til stede i en stor del af KOL-patienterne, mens den eosinofile inflammation findes i en meget begrænset gruppe patienter med KOL.
”Nogle vil sige, at det er omkring fem procent, hvor det er eosinofil sygdom, der driver patienternes KOL, andre vil hævde, at det er 20 til 25 procent. Det er noget, der diskuteres rigtig meget. Men den neutrofile fænotype findes i en betydelig større del af gruppen af patienter med KOL."
Forebyggelse - allerede i barndommen
Vestbo deler sin kollegas håb for de kommende biologiske behandlinger, men mener samtidigt, at fokus også bør flyttes i retning af forebyggelse - og at indsatsen sker langt tidligere end i dag.
”Vi skal til at fokusere mere på, at vores lunger helt overordnet skal have det godt. Igennem hele livet. Eksempelvis er jeg ikke sikker på, at det er smart, at vi lader vores børn få øvre luftvejsinfektioner i dusinvis, mens de er helt små og bliver passet i tætte rum sammen med andre børn, der er småsyge med hoste,” siger professor Vestbo og henviser til forskning, der viser, at af dem, der får KOL i dag, skyldes det hos halvdelen, at de taber lungefunktionen hurtigere end hos andre. Den anden halvdel har fået grundlagt KOL i barndommen.
”KOL starter i barndommen hos omtrent halvdelen af dem, der bliver syge som voksne. Det må vi bare indse - og derfor skal vi beskytte lungerne bedre, end vi gør i dag. Og ja, det er strålende, hvis alle holder op med at ryge, det vil virkelig betyde meget, men der er mere end det, vi kan gøre for at få bugt med KOL. I forhold til infektioner tror jeg, at vi skal lære meget, meget mere, og det kan sagtens være, at noget af det, fremtiden byder på, er, at vi bliver bedre til at styrke immunsystemet over for vira generelt,” siger Jørgen Vestbo og understreger, at i stedet for at kigge efter infektioner, der kan bekæmpes, bør der gøres en indsats for danskerens immunsystem, så det bliver mere modstandsdygtigt på sigt.
”Det kan være, vi skal vaccinere noget mere, ligesom der kan være forskellige ting, man kan booste og dermed sikre, at vores luftveje ikke længere er så sårbare,” lyder anbefalingen fra professor Jørgen Vestbo.
/Såvel Jørgen Vestbo som Jens Ulrik Stæhr Jensen påpeger, at de udtaler sig uafhængigt af firmainteresse og i øvrigt er unbiased. Jørgen Vestbo har modtaget honorar for rådgivning/foredrag fra en række lægemiddelfirmaer, heriblandt Sanofi.