Genetisk opgør med astma-fænotyper: Der er brug for nye biomarkører

Forskere fra Dansk Børneastmacenter på Herlev og Gentofte Hospital har undersøgt kendte genetiske varianter for astma og fundet, at varianterne har effekt på tværs af de fænotyper, der normalt skelnes imellem. Det tyder på, at den vanlige fænotype-diagnostik ikke fanger specifikke mekanismer særlig godt hos børn.

I undersøgelsen af kendte risiko-gener for astma (GSDMB, CDHR3, FUT2, ABO, HLA-DQA1, IL33, IL1RL1, IL13 og TSLP) har forskere vist, at de forskellige gener har effekter, der går på tværs af de fænotyper, som der normalt skelnes imellem. I de første tre til seks leveår er astma-diagnosen usikker, og man bruger ofte betegnelsen ’astmatisk bronkitis’. I den alder havde GSDMB og CDHR3 størst effekt, men effekten varede ved op gennem barndommen. Tilsvarende havde genetiske varianter, der tidligere har været associeret med astma i skolealderen, effekter, som allerede viste sig fra to- til tre-årsalderen. Det betyder, at børn med ’astmatisk bronkitis’ genetisk set ligner børn med astma i skolealderen mere, end fagfolk hidtil har troet.

”Vi fandt, at de kendte astmagener som IL13 og TSLP begynder at slå ret massivt igennem allerede i de første tre leveår. Det viser, at en del småbørn har de samme mekanismer, som børn i skolealderen har,” siger Klaus Bønnelykke, professor i pædiatri på Afdeling for Børn og Unge, Herlev og Gentofte Hospital samt leder af COPSAC ved Dansk Børneastmacenter.

Klaus Bønnelykke forklarer desuden, at hvor gener som IL13 og TSLP ofte er tættere knyttet til den atopiske kasse, ser det i undersøgelsen ud til, at GSDMB og CDHR3 er mere fundamentale ’byggeklodser’ i sygdommen, som findes hos både børn med virusudløst hvæsen og dem med svær allergisk astma. Dermed bygger forskningen bro mellem to verdener, nemlig de børn, der har en hvæsende vejrtrækning på grund af forkølelse (virus), og dem med ’rigtig’ allergisk astma.

Genetisk profil kan ikke forudsige fænotypen

Selv når forskerne undersøgte genvarianter baseret på deres underliggende mekanisme i form af sårbarhed for virusinfektioner (GSDMB og CDHR3) eller T2-inflammation (fx IL13 og TSLP), fandt de, at de generelt viste associationer på tværs af de klassiske alders- og atopi-relaterede fænotyper.

Det overraskede forskerne, som havde forventet en stærkere sammenhæng mellem T2-relaterede gener og atopisk astma, som typisk skyldes T2-inflammation.

”Vi fandt en sammenhæng mellem T2-relaterede gener og non-atopisk astma, måske fordi vores nuværende klassifikation af astma ikke altid afspejler mekanismerne i luftvejene. Det passer med, at eksempelvis medicin rettet mod TSLP både har vist effekt på T2 og non-T2 astma. Tilsvarende fandt vi, at virus-relaterede gener som GSDMB spiller en rolle for alle fænotyper, hvilket understreger betydningen af virusinfektioner for de fleste mennesker med astma”, forklarer Klaus Bønnelykke.

Med disse data i mente håber professoren på, at børn med virusudløst astma kan blive behandlet bedre i fremtiden end i dag, hvor den gængse inhalationsbehandling reelt ikke har den store effekt på virusudløst astma. Det gælder særligt for småbørn, som ofte har en hvæsende vejrtrækning og ofte bliver indlagt på grund af en virusinfektion, men også for ældre børn med svær astma, der ofte får forværringer på grund af virusinfektioner.

ICS er et dårligt valg til virusudløste symptomer

”Selv om forskningen har vist, at der er forskellige mekanismer på spil, behandler vi alle børnene ens i klinikken,” siger Klaus Bønnelykke og fortsætter:

”Det gør vi, selv om det ikke ser ud, som om inhalationssteroid har god effekt på de virusudløste symptomer. Desværre er de behandlinger, vi har i dag især effektive mod T2-inflammation, men det er den behandling, vi har. Studier har vist, at børn med specifikke varianter som GSDMB ser ud til at reagere dårligt på steroid. Det passer godt med, at behandlingseffekten generelt er dårligere hos de helt små børn, hvor GSDMB har den største effekt.”

Klaus Bønnelykke forklarer, at mens en del af de børn, som bliver tilset i landets pædiatriske lungeklinikker, reagerer på inhalationssteroid, er der også mange, som ikke gør.

”Fordi diagnosen er usikker, er vi ofte på bar bund med de mindste. Alligevel giver vi dem behandlingen, for vi bliver nødt til at prøve os frem. Det er i virkeligheden en meget primitiv tilgang til behandling, og vi overbehandler mange små børn, der ikke har gavn af det. Men vi har ganske enkelt ikke gode værktøjer til at gøre det bedre i dag,” siger professoren.

Biomarkører bør være næste skridt

Derfor bør fremtidige studier på området ifølge Klaus Bønnelykke blandt andet fokusere på at opklare de specifikke molekylære mekanismer bag centrale risiko-gener som GSDMB og udvikle mere målrettede og bedre terapeutiske strategier.

”Vi er i gang med at prøve at hæmme GSDMB og undersøge, hvad det er, GSDMB gør, for at vi fremadrettet kan levere en bedre behandling til de børn, der har de virusudløste mekanismer,” fortæller Klaus Bønnelykke.

Han forklarer videre, at resultaterne indikerer, at man bør bevæge sig mod en mere biologisk funderet klassificering af børneastma. Dette vil kunne forbedre præcisionen i behandlingen, så underbehandling af børn med en 'mild' fænotype – der bærer en høj genetisk risiko – undgås, og omvendt minimeres unødig medicinering af dem, hvor symptomerne skyldes andre mekanismer.

”Vi har brug for en biomarkør, der relaterer til de specifikke mekanismer – nogle som ikke bare er genetik, men som er mere dynamiske og afspejler de processer, der foregår i barnet her og nu. Genetik er ikke stærk nok til, at vi kan bruge det klinisk, det fører ikke altid til sygdom, og gener kan blive tændt og slukket med alderen. Derfor har vi brug for at finde nogle bedre biomarkører, der kan vise, om lige præcis de specifikke gener og mekanismer er aktiverede, og så har vi brug for at finde behandlinger, som målretter dem,” siger Klaus Bønnelykke.

Han peger på, at undersøgelsens resultater ikke alene er interessante fra klinikerens vinkel, de danner også fundament for de næste skridt i forskningen ved Dansk Børneastmacenter. For med to nye fondsbevillinger kan forskerne zoome ind på de specifikke genetiske hotspots, herunder GSDMB, for at forstå, hvordan man kan tænde og slukke for astma-generne. Målet er ifølge professoren en fremtid, hvor de små børn ikke behandles ud fra, om det piber i brystet i dag, men ud fra barnets biologiske profil – og måske med forebyggende tiltag rettet mod det biologiske blueprint og livslange risiko.

FAKTABOKS: G-E-T – En ny forståelsesramme for lungesygdom

Traditionelt har man set på astma som statiske fænotyper. G-E-T-modellen (Genetics, Environment, Time) flytter fokus mod en dynamisk forståelse af, hvordan sygdom opstår over et helt livsforløb.

Forskningens resultater tyder på, at de observerede kliniske forskelle i børneastma måske i højere grad afspejler variationer i miljømæssige eksponeringer og timing (G-E-T interaktioner) frem for fundamentalt forskellige genetiske sygdomsentiteter.

Genetics (G): Det medfødte, genetiske blueprint. Studiet viser, at risiko-loci (for eksempel GSDMB) og polygene risikoscorer (PRS) giver en bred, underliggende sårbarhed over for astma, men ikke nødvendigvis dikterer den specifikke fænotype.

Environment (E): De ydre faktorer (f.eks. virusinfektioner, bakteriel kolonisering, kost og røg), der interagerer med generne. Miljøet fungerer som den "omskifter", der afgør, om og hvordan den genetiske risiko kommer til udtryk.

Time (T): Det kritiske tidsvindue. Timing af eksponeringer - særligt i de første 1.000 dage af livet - er afgørende for lungeudviklingen og immunforsvarets modning. Det bestemmer individets trajectory.

Den kliniske betydning er, at i stedet for at diagnosticere ud fra fænotypen, bør den lille patient vurderes ud fra sin G-E-T-profil for at forudsige sygdommens sværhedsgrad og bane vej for tidlig, forebyggende præcisionsbehandling.