SGLT-2 hæmmer medfører markant reduktion af hjertedød
Et opsigtsvækkende studie, som netop er fremlagt på årsmødet i den europæiske diabetes kongres, EASD, dokumenterer en markant reduktion af hjerterisici ved anvendelsen af såkaldte SGLT-2 hæmmere i behandling af diabetes 2.
SGLT2 hæmmerne, der blev godkendt til behandling af type 2 diabetes sidste år, reducerer patienternes blodsukker, deres blodtryk og samtidig giver de patienterne et vægttab. Derved reduceredes senfølgerne af diabetes, og patienterne får større følelse af livskvalitet.
Nu viser studiet, at en af SGLT-2 hæmmerne, nemlig empagliflozin, i tilgift har markant positiv effekt i forhold til cardiovaskulære sygdomme. Risikoen for cardiovaskulær død reduceres med 38 procent.
Det viser det såkaldte EMPA-REG studie, som netop er fremlagt på årsmødet i det europæiske endokrinologiske selskab, EASD, i Stockholm. Mødet samler omkring 17.000 diabetologer og andre sundhedsprofessionelle fra diabetesverdenen, og fremlæggelsen af studiet var suverænt den største begivenhed på årsmødet. Diabetologerne stod bogstaveligt talt på nakken af hinanden for at lytte med, da de nordamerikanske forskere bag studiet fremlagde deres resultater.
At dømme på diabeteseksperternes reaktion vil empagliflozin blive til et vigtigt redskab i praktiserende lægers værktøjskasse, når de skal håndtere patienter med hjerteproblemer eller risiko for hjerteproblemer.
Dybt overraskende
”Det havde ingen forventet. Dybt overraskende. Det må føre til, at retningslinjerne skal ændres. Det er det mest overbevisende, vi har set i mindst ti år,” siger Sten Madsbad, professor og overlæge på Endokrinologisk afdeling, Hvidovre Hospital, umiddelbart efter præsentationen af studiet.
”Empagliflozin må blive andetvalg efter metformin, og læg mærke til, at empagliflozin jo er effektivt til at reducere blodsukker og blodtryk – og også vægt. Nu viser det sig, at det også har effekt på cardiovaskulær død. Og der er få bivirkninger, og bivirkningerne er beskedne. Det er yderst interessant og af stor betydning for behandlingen af patienter med type 2 diabetes.”
Torsten Lauritzen, professor i almen medicin, og nu lægefaglig chefrådgiver for Diabetesforeningen mener, at det er et meget solidt og lovende studie:
"Studiet viser, at empagliflozin, en SLGT-2 hæmmer, har stor effekt på hjertedødeligheden og dødeligheden uanset årsag hos patienter, som har lang diabetesvarighed (omkring 10 år) og hjertekarsygdom ved studiestart. Effekten indtræder meget hurtigere, end vi er vant til at se det i andre studier. Virkningsmekanisme er derfor svær at forklare. Det må ny forskning afklare. Ny forskning må også afklare, om stoffet har sammen effekt hos patienter med kortere diabetesvarighed og hos patienter uden hjertekarsygdom. Det er langt fra sikkert. Nu må tallene fordøjes af de faglige selskaber. Jeg tror bestemt, at empagliflozin vil finde en plads i de kliniske vejledninger."
Diabetespatienter medicineres ikke korrekt
Derimod viser tilsvarende effekt sig ikke for blodpropper og hjertetilfælde, hvor der ikke er forskel på patienter i behandling med empagliflozin og placebo. Men sådan er det, så den gevinst opnås ikke med empagliflozin.
Bag EMPA-REG studiet står producenterne bag SGLT-2 hæmmeren Jardiance (empagliflozin), Boehringer Ingelheim og Eli Lilly. Det omfatter 7000 deltagere med type 2 diabetes fra 42 lande. Alle var over 18 år. Deltagerne fordeltes i tre grupper, hvor den ene blev behandlet med empagliflozin 10 mg dagligt, den anden med empagliflozin 25 mg dagligt og den sidste med placebo.
Deltagerne havde HbA1c større end syv procent og mindre end 10 procent. Deltagernes BMI skulle være mindre end 45 kg/m2. Og de skulle have identificerede hjerteproblemer (læs detaljerne om studiet her: http://www.cardiab.com/content/13/1/102 .)
Studiet viser, at med anvendelse af empagliflozin;
- Er der signifikant lavere risiko for død på grund af cardiovaskulære årsager, nemlig 38 procent.
- Er der signifikant lavere risiko for at blive indlagt for hjertefejl, nemlig 35 procent.
- Er der signikant lavere risiko for at dø af andre årsager, nemlig 32 procent.
SGLT-2 hæmmeren tåler sammenligning med andre succesfulde lægemidler;
Simvastatin kræver behandling af 30 patienter i 5,4 år for at redde ét liv.
Ramipril kræver behandling af 56 patienter i 5 år for at redde ét liv, og
Empagliflozin kræver behandling af 39 patienter i 3,1 år for at redde ét liv.
SGLT-2-hæmmerne er en tabletbehandling, der har vist positiv effekt også på patienternes vægt. Bivirkningsprofilen ser også forholdsvis uskyldig ud, og det dokumenterer dette studie også.
Hjertekrampe kan afhjælpes med specialbehandling
SGLT er en slags transportprotein for sukkeret, og når det hæmmes, udskilles sukkeret i stedet gennem urinen. Normalt filtrerer nyrerne 180 gram sukker, der næsten alt sammen optages af blodet. Ved SGLT hæmningen sendes det overskydende sukker i stedet ud i urinen.
Præparaterne har en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre diabetespræparater. Der er inden for det seneste år kommet tre af nye virksomme stoffer og fem præparater på det danske marked. De nedsætter optagelsen af sukker i blodet, og de virker uafhængigt af insulin.
Det betyder, at den behandlede patient udskiller yderligere 60-80 gram glukose via urinen, hvilket svarer til et tab af kalorier på 300. Derfor opnår patienterne et vægttab på fra to til fire kilo, altså ikke et voldsomt tab, men dog tilstrækkeligt til at gøre en forskel.
Lægemidlet reducerer også HbA1c med op til en procent. Effekten er væsentlig formindsket ved ældre patienter, og også hos patienter med nyreproblemer.
Hos patienter med ukontrolleret hypertension fører empagliflozin til en statistisk signifikant sænkning af både det systoliske og diastoliske blodtryk.
Disse effekter dokumenteres også af studiet præsenteret i Stockholm.
Vægttab før puberteten reducerer diabetesrisiko markant
Bivirkningerne ligner symptomerne, man kender fra, når diabetespatienter debuterer, og som skyldes den øgede sukkerudskillelse i urinen. Det kan føre til hypoglykæmi og osmotisk diurese. Den øgede sukkerudskillelse øger også risikoen for infektioner i skødet.
I øjeblikket er andre store fase 4 studier på vej om diabetes 2 lægemidlers effekt på hjerterisici, herunder også én vedrørende Novo Nordisks Victoza.
FAKTA:
Midler, som nedsætter optagelsen af sukker fra urinen (SGLT-2-hæmmere)
| Det virksomme stof | Navn |
|---|---|
| Canagliflozin | Invokana, Janssen |
| Dapagliflozin | Forxiga®, AstraZeneca |
| Dapagliflozin, Metformin | Xigduo, komb., AstraZeneca |
| Empagliflozin | Jardiance, Boehringer Ingelheim |
| Empagliflozin, Metformin | Synjardy, Boehringer Ingelheim |
Midler, som nedsætter optagelsen af sukker i blodet (SGLT-2-hæmmere), virker uafhængigt af insulin ved at hæmme proteinet SGTL-2, som optager glucose (sukker) fra urinen og derefter afgiver glucosen i blodet. Hermed sænkes sukkerindholdet i blodet.
IRF om empagliflozin
Uddrag – læs hele præparatanmeldesen her: http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/jardiance_empagliflozin.htm
Jardiance (empagliflozin) er det tredje godkendte lægemiddel i gruppen natrium-glucosekotransporter 2 (SGLT2) hæmmere til behandling af type 2-diabetes hos voksne. SGLT2- hæmmere blokerer enzymet SGLT2 i nyrerne, der er ansvarlig for reabsorptionen af glucose fra det glomerulære filtrat til kredsløbet. Således øges glucoseudskillelsen i urinen og glucoseindholdet i blodet falder, når enzymet hæmmes (1).
Den registrerede indikation er:
Monoterapi
Når diæt og motion alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol og metformin ikke betragtes som hensigtsmæssigt på grund af intolerance.
Kombinationsbehandling
I kombination med andre glucosesænkende lægemidler, herunder insulin, når disse sammen med diæt og motion, ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol (1).
Den anbefalede startdosis er 10 mg én gang daglig. Dosis kan om nødvendigt øges til 25 mg én gang dagligt, hvis den lave styrke tolereres, og GFR ≥60 ml/min (1).
Patienter med en GFR <60 ml/min bør ikke opstartes på empagliflozin. Hos patienter, hvis GFR vedvarende falder til <60 ml/min, bør dosis justeres til eller vedligeholdes på 10 mg en gang daglig. Empagliflozin bør seponeres, hvis GFR vedvarende er <45 ml/min (1).
I henhold til tidligere anmeldelser, anbefaler IRF ikke andre SGLT2-hæmmere som førstevalg ved type-2 diabetes. Eksisterende SGLT2-hæmmere kan anvendes som tillæg til metformin hos patienter, der trods omhyggelig dosistitrering oplever hypoglykæmiske tilfælde ved behandling med SU, men DPP-4 hæmmere er formentlig at foretrække i denne situation pga. lavere behandlingspris, samt forskellene i specifikke bivirkninger. (2).
Effekt
Empagliflozin er undersøgt i et stort antal randomiserede, dobbelt-blindede placebo og aktivt kontrollerede kliniske studier. I forbindelse med godkendelsesproceduren blev 11 fase III studier med i alt 11.250 patienter med type 2-diabetes vurderet. I alle undersøgelser blev virkningen hovedsageligt bedømt ved reduktion i HbA1c efter endt behandling. De væsentligste studier er medtaget i denne anmeldelse, og resultater for de primære endepunkter fremgår af tabel 1.
Ved vurdering af resultaterne anses en ændring i HbA1c < 0,5 procentpoint (5 mol/mol) ikke for klinisk relevant (8). Ingen af studierne rummede kliniske endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer og/eller død (3-7).
De kliniske studier viser, at empagliflozin er bedre end placebo, og mindst ligeså effektivt som sammenligningspræparaterne til at nedsætte HbA1c, når det blev anvendt selvstændigt eller i kombination med andre antidiabetika eller insulin.
For patienter med HbA1c ≥7,0 procent ved studiestart opnåede henholdsvis 31,4 procent (10 mg EMPA), 37,2 procent (25 mg EMPA) og 10,5 procent (placebo) af patienterne et HbA1c niveau på <7,0 procent på tværs af studie 1-4 efter 24 ugers behandling. Dette svarer til en NNT på henholdsvis 4,8 (10 mg EMPA) og 3,7 (25 mg EMPA).
I en undersøgelse hos patienter med nedsat nyrefunktion på tværs af alle aldersgrupper, blev begge empagliflozin styrker testet hos patienter med let nedsat nyrefunktion, mens kun 25 mg empagliflozin blev testet hos patienter med moderat til svær nedsat nyrefunktion. Studietviste, at den glukosesænkede effekt mindskes med faldende nyrefunktion, og på tværs af studie 1-4 viste empagliflozin generelt begrænset anvendelse hos patienter med GFR <45-60 ml/min (3).
En subgruppeanalyse på tværs af studie 1-4 viste, at den glukosesænkede effekt mindskes med stigende alder, men at effekten gradueres efter nyrefunktionen. Således havde patienter >75 år samlet en placebokorrigeret HbA1c reduktion på henholdsvis -0,21 procent (EMPA 10 mg) og -0,33 procent (EMPA 25 mg) (3), hvilket er væsentligt lavere end yngre patienter, og ikke klinisk relevant. Stratificeret på nyrefunktion, havde patienter >75 år med en nyrefunktion på >60 mL/min fortsat klinisk relevant effekt efter 24 uger, mens patienter med en nyrefunktion <45-60 mL/min ikke opnående klinisk relevante HbA1c reduktioner.
En undersøgelse hos patienter med ukontrolleret hypertension fandt en statistisk signifikant sænkning af både det systoliske og diastoliske blodtryk (se tabel 2). Ligeledes er der fundet placebokorrigerede vægttab efter 52 uger på 1,8 kg (10 mg EMPA) og 2,1 kg (25 mg EMPA) (3). Det er ikke undersøgt, om de observerede blodtryksfald og vægttab er associeret med klinisk relevante ændringer på endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer og/eller død.
Bivirkninger
Der var ingen klinisk relevant forskel i det samlede antal bivirkninger mellem empagliflozin og placebo, med undtagelse af hypoglykæmi og genitale infektioner, der observeredes hyppigere ved empagliflozin (3).
Empagliflozins hyppigste bivirkninger er en direkte følge af lægemidlets farmakologiske effekt og ligner debutsymptomerne ved diabetes: Den øgede sukkerudskillelse i urinen kan føre til hypoglykæmi (primært ved samtidig behandling med metformin/sulfonylurinstof samt evt. yderligere tillæg af insulin) og osmotisk diurese. Herudover disponerer den øgede sukkerudskillelse i urinen til genitale infektioner (3).
Interaktioner
Empagliflozin kan forstærke virkningen af thiazid- og loop-diuretika og derved øge risikoen for dehydrering og hypotension (1). Ved samtidig behandling med insulin og/eller sulfonylurinstof er der øget risiko for hypoglykæmi. Det kan således være nødvendigt at reducere dosis af insulin eller sulfonylurinstof (1).
Referencer
(1)Produktresume for Jardiance, Sundhedsstyrelsen, 2014.
(2)Præparatanmeldelser for Forxiga og Invokana, www.irf.dk, 2014.
(3)European Public Assessment Report (EPAR), EMA, 2014 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002677/WC500168594.pdf).
(4)Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2013 Aug 1. doi: 10.1111/dom.12188. [Epub ahead of print]
(5)Roden M, Weng J, Eilbracht J et al. Empaglifl ozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Nov;1(3):208-19. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70084-6. Epub 2013 Sep 9.
(6)Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3396-404. doi:10.2337/dc12-2673. Epub 2013 Aug 20.
(7)Ridderstrale M, Svaerd R, Zeller C et al. Rationale, design and baseline characteristics of a 4-year (208-week) phase III trial of empagliflozin, an SGLT2 inhibitor, versus glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes mellitus with insufficient glycemic control. Cardiovasc Diabetol. 2013;12(1):129.
(8)Type 2-diabetes – et metabolisk syndrom. Klinisk vejledning for Almen Praksis. Dansk Selskab for Almen Medicin. 2012.