Kristian Lunds blog

Medicinsk Tidsskrift

-først med nyheder om ny medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser

Nyt kæmpestudie rykker ikke ved overvejelser bag ny vejledning

Filip Krag Knop

ADA: I de netop offentliggjorte behandlingsguidelines fra Dansk Endokrinologisk Selskab (DES) og Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM,) tages der ikke højde for et nyere, stort Real World Evidence-studie (RWE-studie).

Heller ikke et spritnyt og endnu større RWE-studie, som er offentliggjort på dette års ADA (og altså efter de nye danske behandlingsguidelines), vil ændre på anbefalingerne omkring Invokana (canagliflozin), mener ekspert. 

Og det er til trods for at begge studier benævnes som 'flotte' og 'imponerende'.

Der er for nyligt publiceret to Real World Evidence-studier. Det første studie er fra før de nye behandlingsguidelines 2018 fra DES/DSAM blev offentliggjort, og det andet studie er publiceret efter offentliggørelsen. 

RWE-studierne viser, modsat det tidligere offentliggjorte randomiserede CANVAS-studie, at behandlingen Invokana til type 2-diabetes, er sikker i brug, og at mistanken om øget amputationsrisiko af benet under knæet, som CANVAS-studiet viser, ikke er signifikant øget.

Det nyeste studie, OBSERVE 4D, er offentliggjort 24. juni 2018 på den amerikanske diabeteskongres ADA, med finansiering af Johnson & Johnson ligesom sin forgænger. Over 700.000 mennesker med type 2-diabetes fra USA har deltaget i studiet, der, ligesom studiet før, konkluderer, at der ikke er signifikant øget amputationsrisiko af ben under knæet, hvis man vælger at behandle med Invokana. 

"OBSERVE 4D afbilder, hvordan Invokana og andre SGLT2-hæmmere bliver brugt af mennesker med type 2-diabetes - inklusiv dem med kendt hjertekarsygdom, som lever i den virkelige verden," siger John Buse, MD, Ph.D, Chief og the Division of Endocrinology and Director of the Diabetes Center, University of North Carolina School og Medicine, Chapel Hill, North Carolina.

Ifølge ekspert på området, Filip Krag Knop, betyder det spritnye RWE-studie, OBSERVE 4D, dog heller ikke, at fremtidig behandlingvejledninger fra DES/DSAM ændres.

"Det er jo et imponerende datamateriale og pæne resultater for canagliflozin og de andre SGLT-2-hæmmere - og det er jo dejligt for os behandlere og ikke mindst vores patienter. Men disse resultater ’sletter’ jo ikke signalet om øget risiko for amputation observeret i det store randomiserede og placebokontrollerede kardiovaskulære endepunktsstudie CANVAS. Selvom den øgede risiko i CANVAS dækker over små absolutte tal, forbliver det – på trods af disse store Real World Evidence studier – et resultat, som vi som forskere og behandlere bør forholde os til og forsøge at forstå. Så umiddelbart tror jeg ikke, at dette nye Real World Evidence-studie i sig selv vil ændre indlægssedler eller guidelines/anbefalinger," siger Filip Krag Knop, professor i klinisk endokrinologi ved Københavns Universitet samt forskningsleder og overlæge på Steno Diabetes Center Copenhagen. 

Han synes, at der er en tendens til, at medicinalvirksomheds-sponsorererede RWE-studier bliver omtalt rigtig meget i medierne. I den forbindelse synes han, at det er vigtigt at bemærke studiedesignet og gøre sig klart, hvor de skal placeres i evidenshierkiet.

Det ældste af RWE-studierne: ”Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose-co-transporter-2 inhibitors in the USA: A retrospective cohort study” er et RWE-studiet, hvor 344.641 personer deltog, og det anfægter evidensen af CANVAS-studiet, som viser en bekymring i forhold til amputationsrisikoen ved brug af Invokana. RWE-studiet viser nemlig, at der ikke er observeret signifikant øget risiko for amputationer hos nyere brugere af canagliflozin med type 2-diabetes. Studiet er finansieret af den amerikanske medicinalvirksomhed Johnson & Johnson.

Mens dette studie af formand for Dansk Endokrinologisk Selskab (DES) og direktør for Steno Diabetes Center Aarhus (SDCA), Troels Krarup, kaldes for "et stort, flot studie", mener han samtidig, at evidensen endnu ikke er tilstrækkelig til, at anbefalingerne burde ændres i de nye behandlingsvejledninger "Guidelines for type 2-diabetes - En fælles behandlingsvejledning med enslydende kliniske behandlingsmål." Guidelines blev offentliggjort den 7. juni på DSAMs hjemmeside. 

"Det, vi kerer os om, er evidensen i de undersøgelser, som ligger til grund for de anbefalinger, vi kommer med i de nye behandlingsvejledninger fra DES/DSAM," siger Troels Krarup. 

Han mener kort fortalt ikke, at RWE-studier (Real World Evidence studier) på nuværende tidspunkt kan levere lige så god evidens som randomiserede studier kan. Hvis man på et tidspunkt bliver bedre til at hente dybe data og kompensere for forvrængninger i data, kan evidensen forbedres, mener han.  

Randomiserede forsøg er grundlaget

"I forhold til vores anbefalinger om SGLT-2-hæmmerne, så er det randomiserede forsøg, der har vist positiv effekt på hjertekarsygdomme, der er baggrund for DES/DSAMs behandlingsvejledning," siger Troels Krarup. Anbefalingerne af nogle præparater frem for andre bygger på de randomiserede studier, EMPA-REG og CANVAS-studierne. 

I den forbindelse kan man tale om to trin: 

Trin 1 er evidensen fra EMPA-REG-studiet, som viser, at Jardiance (empagliflozin) har en forebyggende effekt på hjertekarsygdom. Det samme viser CANVAS-studiet. 

Trin 2 handler om en bivirkningshistorie. Her viser CANVAS-studiet, at der er en lille bekymring for, at Invokana (canagliflozin) kan føre til amputationer. 

"Baseret på evidensen fra EMPA-REG studiet samt CANVAS-studiet vælger vi at anbefale brug af Jardiance (empagliflozin) frem for Invokana (canagliflozin)," sagde Troels Krarup, da det nye RWE-studie OBSERVE 4D endnu ikke var offentliggjort. Troels Krarup har ikke kommenteret på det nye studie. 

Evidensen skal forbedres i real-world-studier

"Jeg tror, at tendensen går i den retning, at vi vil se flere RWE-studier, og jeg mener, at hvis de skal fungere som evidensgrundlag, så kræver det adgang til virkelig gode og dybe data. Jeg synes, at RWE-studier er bedst, når de er lavet af nysgerrige forskere, som har en idé – ikke af medicinalvirksomhederne som har en idé. Jeg synes, at det er vigtigt, at lægerne er rustet videnskabeligt til at stå imod det," siger han. 

"Styrken i et RWE-studie er, at det foregår ”in real life.” Det er et studie, som viser, hvordan vi bruger medicinen i den virkelige verden. Der vil imidlertid altid være en skævhed i, hvordan medicinen bliver brugt. Der er risiko for, at man giver medicinen til dem, der råber højest eller er længst fremme i skoene. Først, når vi kan korrigere i de tilgængelige data, så de tager hensyn til eksempelvis social status, bliver RWE-studier mere værd," mener Troels Krarup. 

 

"Lægemiddelindustriforeningen har promoveret en evidenspyramide, som jeg synes, giver et fornuftigt overblik over, hvilken type studie, der bør vægtes højest. RWE-studier kan være gode, men randomiserede studier er stærkere end RWE-studier, fordi man i RWE-studierne risikerer en skævhed i, hvilke patienter, som får den nye medicin. Og den slags skævheder kan være umulige at korrigere sig ud af efterfølgende. Vi ved eksempelvis, at økonomiske ressourcer spiller ind på, hvem der får den nye medicin. 
Øverst i evidens-hierakiet ligger meta-analyser, hvor man sammenligner de randomiserede studier. Vores (DES/DSAM) behandlingsvejledninger er baseret på den tankegang om evidens," siger Troels Krarup. 

Filip Krag Knop forklarer baggrunden for, at RWE-studierne ikke har lige så stærk evidens som EMPA-REG eller CANVAS-studiet bl.a. med dette argument:

Det første RWE-studie bygger på forsikringsdata, hvor læger og patienter har indberettet oplysninger til forsikringsselskaber i USA. Den form for data kan potentielt betyde en stor risiko for skævvridninger med baggrund i mange forskellige områder. Det kan eksempelvis være forskelligt, hvad folk har af økonomiske midler og dermed, hvilken mulighed de har for at få medicinen. I sådanne studier kan man eksempelvis ikke sammenligne effekten af SGLT-2-hæmmere med placebo og så er det ikke randomiseret, nævner Filip Krag Knop.

Behandlingvejledning og rekommandationsliste

I øjeblikket er der en behandlingsguide fra DES/DSAM, men derudover har Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF) også udgivet en rekommandationsliste henvendt til lægerne, som kommer med konkrete anbefalinger omkring medicinsk behandling af type 2-diabetes. IRFs rekommandationsliste og DES/DSAMs behandlingsguide er i virkeligheden ikke så forskellige i deres anbefalinger omkring SGLT-2-hæmmere, mener Filip Krag Knop. 

Begge sæt anbefalinger er baseret på EMPA-REG og CANVAS-studierne, som viser, at de kardiovaskulære endepunktet bliver forbedret ved brug af Jardiance (empagliflozin) og Invokana (canagliflozin.) Resultaterne af det store kardiovaskulære endepunktsstudie omkring en tredje SGLT2-hæmmer, nemlig Forxiga (dapagliflozin) afventes med spænding senere på året, fortæller Filip Krag Knop. 

Både IRFs rekommandationsliste og DES/DSAMs behandlingsvejledning beskriver en bekymring i forhold til risikoen for amputationer ved brug af Invokana, men hvor DES/DSAM tager et valg, og på den baggrund anbefaler Jardiance fremfor Invokana, så fremgår Invokana fortsat som behandlingsmulighed på IRFs rekommandationsliste. Filip Krag Knop mener, at årsagen er, at IRF vurderer, at fordelene ved Invokana til patienter med hjertekarproblemer overstiger bekymringen for den øgede risiko for amputationer som i absolutte tal er ret lille. 

Personligt forholder Filip Krag Knop sig sådan til det, at hvis han har en patient med høj risiko for hjertekarsygdom, så bruger han Jardiance, fordi der er god evidens for beskyttende effekt, hvad angår udvikling af hjertekarsygdomme og samtidig ser det ikke ud som om, at Jardiance øger risikoen for amputationer. Samtidig mener han, at Jardiance har den bedste data. Det er også hans holdning, at Invokana bør undgås til patienter, som har høj risiko for amputationer – eksempelvis patienter med diabetiske fodsår eller nedsat blodomløb i ben og fødder. 

For Filip Krag Knop er der ingen tvivl om, at både IRF og DES/DSAM har baseret deres anbefalinger om SGLT-2-hæmmere på den rigtige evidens med rødder i EMPA-REG og CANVAS-studiet. Han mener nemlig, at man får nogle renere resultater, når man arbejder med kontrollerede, randomiserede forsøg, så det er tilfældigt, hvem der får behandlingen og hvem, der får placebo.

”Jeg synes, at det er vigtigt, at lægerne trækker på deres baggrund med videnskabsteori, når de skal vurdere evidensen i de mange nye RWE-studier. Derudover kan jeg kun opfordre til god formidling, hvor journalister og andre formidlere spørger fagfolk til råds, før de publicerer noget om emnet,” siger Filip Krag Knop.

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

Hæmatologisk Tidsskrift

Propatienter