SGLT-2-hæmmer og GLP-1-RA har forskellige og overraskende virkninger på nyrerne

EASD: SGLT-2-hæmmeren empagliflozin og GLP-1-RA’en semaglutid har forskellige og overraskende effekter på nyrernes fysiologi, viser et randomiseret dansk studie.

Resultaterne fra studiet blev præsenteret på den europæiske diabeteskongres EASD 2022 (abstract #85). 

Studiet inkluderede 80 personer med type 2-diabetes (alder 68,1 ± 6,5 år, 76,25 procent var mænd, populationen havde en median diabetesvarighed på 8 år)  randomiseret til behandling med enten empagliflozin 10 mg (EMPA), semaglutid 1 mg (SEMA), en kombination af de to behandlinger (COMBI) eller placebo i 32 uger. 

”Vores data […] afslører vigtige differentielle virkninger af EMPA og SEMA på nyrefysiologi,” skriver forskerne i konklusionen.

Studiets resultater var også overraskende for forskerne, da de blandt andet viste, at semaglutid reducerede nyreperfusionen – altså blodgennemstrømningen – i højere grad end ventet sammenlignet med placebo. Effekten kunne også ses i gruppen af patienter, som fik begge præparater.

”Det kan måske være med til at aflaste nyrerne hos personer med type 2 diabetes (og forklare den nyrebeskyttende effekt, man har set i andre studier, red.),” siger førsteforfatter Søren Gullaksen, der stod for at præsentere studiet på EASD 2022. Han er læge og ph.d.-studerende ved Steno Diabetes Center Aarhus. 

Forskerholdet havde også forventet at se øget iltning i nyrernes marv (medulla), som tidligere studier på mennesker havde indikeret, men resultatet viste det modsatte. Søren Gullaksen uddyber:

”Vi blev ret overraskede over, at vi så en reduceret iltning ved behandling med empagliflozin. Resultatet er til gengæld på linje med, hvad man har set i studier på gnavere. Det giver også mening rent mekanistisk, at hvis man blokerer SGLT-2 kanalen, så kommer SGLT-1-kanalen på overarbejde, hvilket i sidste ende betyder mindre iltmætning i marven,” siger han og fortsætter:

Et forskerhold - med professor Volker Vallon fra San Diego School of Medicine i spidsen - har en hypotese, der understøtter det danske studie.

”Kort fortalt går hypotesen ud på, at nyrerne bliver tricket til at danne mere EPO (erytropoietin, red.), når iltningen er lav. Det vil øge dannelsen af røde blodlegemer, som i en mediationsanalyse af EMPA-REG (kardiovaskulært studie af empagliflozin, red.) har vist sig at være betydende for de kardiovasckulære, beskyttende effekter af empagliflozin,” siger Søren Gullaksen. 

En dør til bedre behandling

Det har været forskernes håb, at studiet kan belyse nogle af de effekter, som SGLT-2-hæmmere og GLP-1-RA’ere har vist sig at have på nyrerne – men også hjertet. 

”Det handler om at belyse og blive klogere på, hvordan de her præparater virker. Hvorfor kan de meget mere end bare at være sukkereducerende? Hvis vi kendte den præcise mekanisme, kunne man måske bedre trykke på den. Måske vi trykker bedst muligt på mekanismen allerede, men vi ved det egentlig ikke,” siger Søren Gullaksen. 

Resultaterne viste, at: 

• Iltning af medulla i nyrerne var reduceret sammenlignet med placebo i både EMPA- og COMBI-grupperne (0,91s-1 95% CI [0,16;1,65]s-1, p=0,01 og 0,91s-1 95% CI [0,26; 1,57]s-1, henholdsvis p<0,01).
• EMPA reducerede iltningen af medulla signifikant sammenlignet med SEMA (1,03s-1 95% CI [0,22;1,84]s-1, p=0,01). 
• Ingen signifikante ændringer blev observeret i kortikal iltning.
• Sammenlignet med placebo var kortikal perfusion reduceret i SEMA og COMBI, hvorimod perfusionen i medulla blev reduceret på tværs af behandlinger. 
• UACR blev reduceret signifikant sammenlignet med baseline for COMBI-gruppen (-35% 95% CI [-46;-92]%, p=0,01), med samme tendens for hver af de separate behandlingsarme.
• GFR faldt signifikant fra baseline sammenlignet med placebo i alle tre behandlingsgrupper (SEMA -19 ml/min 95% CI [-7;-31]mL/min, p=0,001; EMPA -18 ml/min 95% CI [- 6;-30]mL/min, p<0,001 og COMBI -26mL/min. 95% CI [-14;-38]mL/min, p<0,001).