Nyt studie afklarer: Selektive JAK-hæmmere har flot effekt på tungt behandlede IBD-patienter

Den nye klasse af selektive JAK-hæmmere giver hurtig og varig effekt hos behandlingsrefraktære IBD-patienter, viser nyt internationalt real-world studie med danske patienter. De selektive JAK-hæmmere ligger sent i behandlingslinjerne, men man kan overveje at bruge dem tidligere til patienter med behov for hurtig effekt.

Det mener læge og ph.d. Mohamed Attauabi fra Herlev Hospitals afdeling for Mave-, Tarm- og Leversygdomme. Han er medforfatter til det hidtil største real-world studie af effekten af de selektive JAK-hæmmere Rinvoq (upadacitinib) og Jyseleca (filgotinib).

”Vi har været meget interesserede i at vide, hvor effektive de selektive JAK-hæmmere er hos patienter, som har oplevet svigt af indtil flere biologiske behandlinger. Og vi må konstatere, at effekten er rigtig god. En stor del af patienterne opnår steroidfri klinisk remission, og vi kan se, at effekten indsætter hurtigt – også hurtigere end med de biologiske lægemidler. Studiet cementerer, at de selektive JAK-hæmmere har en vigtig plads i behandlingen af patienter med IBD, der har oplevet svigt af biologiske behandling,” siger han.

God effekt hos pan-JAK-refraktære

De selektive JAK-hæmmere er en relativt ny klasse af lægemidler, som hæmmer aktiviteten af et enkelt januskinase-ensym. I upadacitinibs og filgotinibs tilfælde er det JAK1. De adskiller sig dermed fra pan-JAK-hæmmerne, som hæmmer flere janyskinase-ensymer. Xeljans (tofacitinib) er den eneste pan-JAK-hæmmer, som er godkendt til behandling af IBD herhjemme. Den blev anbefalet af Medicinrådet til colitis ulcerosa i 2020. Upadacitinib er anbefalet til både colitis ulcerosa og Crohns sygdom i 2023, mens filgotinib kun er anbefalet til colitis ulcerosa – også i 2023.

”Vi ved fra reumatologiske studier, at pan-JAK hæmmere ofte er forbundet med en række bivirkninger, herunder dybe venetromboser. Af samme grund har man været lidt forsigtig med at anvende tofacitinib i visse patientgrupper. Samtidig er interessen for de mere selektive JAK-hæmmere steget, da de potentielt har en mere favorabel bivirkningsprofil,” siger Mohamed Attauabi.

Et af de væsentlige resultater i real-world studiet er, at upadacitinib har god effekt hos patienter, som havde manglende eller svigtende effekt af tofacitinib.

”Det er faktisk overraskende, fordi de to lægemidlers farmakodynamik delvist overlapper. Ud fra vores data ser det ud, som om der er en gevinst ved at tilpasse behandlingen til en mere selektiv JAK-hæmmer som upadacitinib,” siger Mohamed Attauabi.

Hurtigt og vedvarende respons

Real-world studiet inkluderer i alt 246 patienter fra 22 centre i Canada og Europa, herunder Herlev Hospital. 131 patienter med colitis ulcerosa og 115 med Crohns sygdom. Der indgår kun 31 patienter behandlet med filgotinib, hvorfor resultaterne med upadacitinib er noget mere robuste og retvisende.

Behandlingseffekt blev vurderet ved kliniske parametre (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] og partial Mayo Score [pMayo]), biokemiske markører (C-reaktivt protein [CRP] og fækal calprotectin [FC]) samt endoskopiske fund.

Andelen af patienter i klinisk remission var:

• 76,2 procent blandt Crohns-patienter (upadacitinib) ved uge 12
• 59,5 procent blandt colitis ulcerosa-patienter (upadacitinib) ved uge 8
• 28,6 procent blandt colitis ulcerosa-patienter (filgotinib) ved uge 12

Andelen af patienter i steroidfri klinisk remission (CSFCR) ved uge 24 var:

• 76,9 procent blandt Crohns-patienter (upadacitinib)
• 80,6 procent af colitis ulcerosa-patienter (upadacitinib)
• 59,1 procent af colitis ulcerosa-patienter (filgotinib)

Andelen af patienter i endoskopisk remission var:

• CD-patienter (upadacitinib): 50,0 procent (uge 24) og 54,5 procent (uge 52)
• UC-patienter (upadacitinib): 36,1 procent (uge 24) og 52,9 procent (uge 52)
• UC-patienter (filgotinib): 0,0 procent (uge 24) og 20,0 procent (uge 52)

Behandling med upadacitinib førte desuden til hurtig biokemisk respons med signifikante fald i CRP og FC allerede fra uge 2 (p < 0,0001).

Peaker først senere

Det er værd at hæfte sig ved den hurtigt indsættende virkning af de JAK-hæmmerne, påpeger Mohamed Attauabi.

”JAK-hæmmerne har den fordel over de biologiske lægemidler, at effekten indsætter hurtigere. Med de biologiske lægemidler er vi vant til, at det kan vare en hel induktionsperiode på op til 14 uger eller mere, før virkningen slår igennem. Men med JAK-hæmmerne ser vi effekt allerede efter få dage til uger,” siger han.

Det er velkendt, at effekten af JAK-hæmmere indsætter hurtigt, men det har været uvist, om man skal fortsætte behandlingen hos patienter, som ikke opnår den hurtige virkning. Det spørgsmål kaster real-world studiet også lys over.

”Vi kan se, at peak-effekten faktisk først sætter ind efter tre til seks måneder, hvilket vil sige, at man altså ikke skal opgive behandlingen, hvis ikke den virker med det samme,” siger Mohamed Attauabi.

Behandlingen kan rykkes frem

I Medicinrådets lægemiddelrekommandationer for Crohns sygdom og colitis ulcerosa ligger de selektive JAK-hæmmere nederst i behandlingsalgoritmerne for både bionaive og bioerfarne patienter, men Mohamed Attauabi mener godt, at man i visse tilfælde kan tage dem i brug tidligere.

”Selvom vi generelt følger de gældende retningslinjer, kan der i kliniske situationer med behov for hurtigt indsættende effekt – såsom ved akut svær colitis ulcerosa – være argumenter for at anvende JAK-hæmmere tidligere i behandlingsforløbet,” siger han.

Omvendt demonstrerer real-world studiet, at de selektive JAK-hæmmere er velplacerede i bunden af behandlingsalgoritmen. Netop i kraft af deres gode effekt hos de tungt behandlede patienter.

”På trods af at behandlingen ligger så sent og dermed fortrinsvis gives til meget selekterede og svært syge patienter, så virker det stadig godt. På den måde bekræfter studiet, at det giver mening at bruge de selektive JAK-hæmmere sent.”

Bivirkningsprofil

I real-world studiet blev blev der registreret bivirkninger hos 32,6 procent af patienterne på upadacitinib og 19,5 procent af patienterne på filgotinib. De mest almindelige bivirkninger var hyperlipidæmi (9,8 procent vs. 9,7 procent) og varicella zoster-virusinfektion (3,7 procent vs. 6,5 procent). Der blev rapporteret ét tilfælde af malignt melanom hos en patient på upadacitinib.

Hvor de selektive JAK-hæmmere skal placeres i forhold til pan-JAK-hæmmerne giver studiet ingen svar på. Men ifølge Mohamed Attauabi kan man overveje at bruge de selektive JAK-hæmmere i tilfælde, hvor man er bekymret for bivirkninger.

”Har man en ældre patient med øget risiko for tromboemboliske hændelser, kan det være en fordel at vælge en mere selektiv JAK-hæmmer, men behandlingen bør anvendes med forsigtighed og baseres på en individuel risikovurdering” siger han.