Lillys testmiddel imponerer sammenlignet med Ozempic

Tirzepatid er langt mere effektivt mod vægttab og normalisering af langtidsblodsukker hos overvægtige med type 2-diabetes end det ellers effektfulde præparat Ozempic (semaglutid 1 mg).

Selv ved en højere dosis semaglutid vil tirzepatid sandsynligvis være overlegen i forhold til vægttab og normalisering af langtidsblodsukker, vurderer forskere. 

De nye resultater stammer fra head-to-head-studiet SURPASS-2, som endnu ikke er publiceret i et videnskabeligt tidsskrift. Selskabet Eli Lilly har dog offentliggjort nogle af resultaterne og lover yderligere uddybning af data ved den kommende amerikanske diabeteskongres, ADA, der afholdes i juni i år.

De nye resultater imponerer professor Sten Madsbad, der har fulgt forskningen i lægemidlet, siden de første data blev offentliggjort i 2018. 

”Det ser imponerende ud,” siger Sten Madsbad. Han er professor og overlæge på Endokrinologisk Afdeling ved Hvidovre Hospital. 

”Selv ved den laveste dosis tirzepatid (fem mg, red.) overgår lægemidlet semaglutid et mg i forhold til vægttab og langtidsblodsukker,” siger han.

Ozempic (semaglutid en mg) er i øjeblikket godkendt som blodsukkerstabiliserende behandling mod type 2-diabetes.

Sten Madsbad tillader sig lidt spekulation: 

”Jeg tror også, at tirzepatid vil overgå den højdosis semaglutid (2,4 mg, red.). Sådan ser det i hvert fald ud, når man sammenligner med resultaterne fra STEP-2-studiet” 

Vægttab som kur mod type 2-diabetes

Novo Nordisk, der står bag semaglutid, har på baggrund af fase III-studiet STEP-2 ansøgt om markedsføringstilladelse i USA og EU for semaglutid 2,4 mg som fedmebehandling. Højdosis-udgaven af semaglutid (2,4 mg) giver et vægttab på knap 10 procent for overvægtige med type 2-diabetes, viser STEP-2. Det er imponerende i sig selv, fortæller Sten Madsbad. 

Men når man sammenligner tirzepatid, der er en molekylær kobling mellem en GLP-1-receptoragonist og en analog af hormonet GIP, med resultaterne fra semaglutid 2,4 mg-studiet, så overgår tirzepatid fortsat ved højeste dosis. 

I SURPASS-2-studiet giver 40 ugers behandling med tirzepatid i højeste dosis (15 mg) et vægttab på 13,1 procent, hvad er over tre procentpoint mere end semaglutid 2,4 mg. Og det er i en patientpopulation, der ligner populationen fra STEP-2-studiet.

Ved mellemste dosis (10 mg) giver tirzepatid et vægttab på 11 procent – og altså en lignende effekt på vægttab som semaglutid 2,4 mg. 

Og det er lige præcis vægttabet, der er vigtig i denne behandling af type 2-diabetes, siger Sten Madsbad. 

”Ved så massivt et vægttab, så bliver en del af patienterne reelt kureret for sygdommen, i hvert fald så længe de er i behandling,” siger han. 

Normalt blodsukker hos flertallet

Tirzepatid imponerer ikke kun med markante vægttab, men også ved det høje antal, der opnår en normalisering af langtidsblodsukkeret efter bare 40 ugers behandling. Deltagerne i SURPASS-2 havde et baseline langtidsblodsukker, A1C, på 8,31 procent. Efter 40 ugers behandling havde mere end halvdelen af deltagerne (50,9 procent) nået en A1C på under 5,7 procent og var altså i normalniveauet for langtidsblodsukker.

”At halvdelen kommer under 5,7 procent er imponerende. Det har man ikke set før,” siger Jens Juul Holst, professor ved Biomedicinsk Institut på Københavns Universitet.

Han forsker i appetitregulering og fedme, særligt hos folk med type 2-diabetes, og han var forskeren, der opdagede GLP-1-hormonet i 1986. Jens Juul Holst er lige dele imponeret og forundret over tirzepatids markante effekt. 

”Vi har været meget interesseret i det her og fulgt det tæt, og vi har også lavet noget arbejde sammen med Eli Lilly (lægemiddelselskabet bag, red.). Det er for øjeblikket meget svært at sige, hvorfor lægemidlet har så markant en effekt, som det ser ud til at have,” siger han.

GIP-hormonet har fået en ny og uvis effekt

Tirzepatid er en kobling mellem en GLP-1-RA og en GIP, og i denne kobling er der sket noget lidt uforklarligt i forhold til tidligere erfaringer, fortæller Jens Juul Holst. 

”Det ser ud til at en samtidig virkning på to receptorer, giver en ekstra fordel. Når man har forsøgt at give GIP og GLP-1-RA tidligere, er det altid gået den gale vej. I stedet for at understøtte den positive effekt af GLP-1-RA’en, har GIP’en ødelagt den. Blodsukkeret blev dårligere, fedtniveauet steg. Der var ikke en antydning af en positiv effekt,” siger Jens Juul Holst, der fortæller, at han sammen med professor i farmakologi på Københavns Universitet, Mette Rosenkilde, har forsøgt at lave modeller for, hvordan tirzepatid-molekylet agerer biokemisk i kroppen.

Modellerne peger på, at GIP’en opfører sig forudsigeligt, mens GLP-1-RA’en opfører sig meget anderledes, end hvis den var alene uden GIP-hormonet. Men selv isoleret opfører GLP-1-RA’en sig atypisk bedømt ud fra dens virkning på egen receptor og de cellulære virkningsmekanismer.

”Om den så bliver til en super-GLP-1-RA, det ved vi ikke,” siger Jens Juul Holst.

I mange år har man ellers tænkt, at GIP-hormonet kun får folk til at tage på i vægt. Det indikerede de første studier, selvom der var en forskergruppe i München, der mente at kunne vise det modsatte. I dag har man stadigvæk samme opfattelse af GIP – at en behandling med GIP-hormonet vil føre til vægtøgning. Erfaringen med bl.a. tirzepatid er dog med til at rokke ved den opfattelse, fortæller Jens Juul Holst.

”Der er noget, vi har overset ved GIP-hormonet, som vi prøver at blive klogere på nu,” siger han. Her kunne samspillet med GLP-1-hormonet være af større betydning end tidligere antaget.

"Sammenfattende må man sige, at det uden tvivl er utrolige resultater, der er opnået med tirzapetid,  og det har overrasket os, hvor effektivt dette molekyle er,” siger Jens Juul Holst. 

Lidt for mange stopper med tirzepatid

Det er dog ikke kun positive resultater forbundet med tirzepatid. Tirzepatid – uanset lav eller høj dosis – kommer i højere grad med bivirkninger end semaglutid 1 mg, og særligt er det højere antal af patienter, som stopper med behandlingen, problematisk, vurderer både Sten Madsbad og Jens Juul Holst. 

”Der er lige lovlig mange patienter, der stopper med behandlingen pga. bivirkninger. Det kan være årsag til, at man ender med at godkende en lavere dosis. Og så er det jo den effekt, man skal holde op mod semaglutid,” siger Jens Juul Holst. 

SURPASS-2 viste, at der var 5,1 procent af deltagerne, der stoppede på grund af bivirkninger ved den laveste dosis tirzepatid (5 mg). Ved mellemste dosis (10 mg) var det 7,7 procent og 7,9 procent (15 mg) ved højeste dosis. Ved semaglutid 1 mg var det til gengæld 3,8 procent, der stoppede med behandlingen på grund af bivirkninger. Der sker altså en fordobling af behandlingsophør ved den højeste dosis tirzepatid sammenlignet med semaglutid 1 mg.