Finerenon er en vigtig ny nøgle til at bremse tabet af nyrefunktion

Kerendia (finerenon) reducerer risiko for forværring af nyresygdom markant hos patienter med type 2-diabetes, og studier tyder på, at der er en additiv effekt ved at lægge stoffet til behandling med SGLT2-hæmmere. Potentialet nærmer sig, ifølge eksperter, det, SGLT2-hæmmere har vist for diabetisk nyresygdom.

De senere år er der sket markante fremskridt inden for behandling af diabetisk nyresygdom. Især har SGLT2-hæmmernes nyrebeskyttende effekter været en ’gamechanger’. Finerenon er det nyeste skud på stammen. Siden oktober sidste år har stoffet haft generelt klausuleret tilskud herhjemme, når det anvendes til voksne patienter med type 2-diabetes og nyresygdom med eGFR mellem 25 og 60 ml/min/1,73 m² og vedvarende albuminuri trods behandling med maksimalt tolerable doser af ACE-hæmmer/ARB og SGLT2-hæmmer. Finerenon er en vigtig ny brik i det stadig større puslespil af lægemidler, der bidrager til at reducere risiko for forværring af nyresygdom ved type 2-diabetes.

”Diabetes er fortsat den absolut største årsag til udvikling af nyresvigt, og derfor har vi brug for al den behandling, vi kan få for at beskytte patienternes nyrefunktion. RAS-blokade har bidraget, og SGLT2-hæmmerne har været et kæmpe fremskridt, men der er fortsat patienter, der progredierer og får nyre- og hjertesvigt. Derfor glæder det mig, at vi med finerenon har fået endnu et effektivt stof, som vi kan tilbyde diabetes­patienter, som efter at have fået RAS-blokade og SGLT2-hæmmere fortsat er i risiko for at udvikle alvorlige skader på nyrerne,” siger Peter Rossing, overlæge på Steno Diabetes Center Copenhagen og professor ved Københavns Universitet.

Søren Tang Knudsen, overlæge ved Steno Diabetes Center Aarhus, er enig med Peter Rossing i, at introduktionen af finerenon er et vigtigt skridt fremad.

”Vi får støt og roligt barberet flere og flere procent af patienternes risiko for alvorlig nyresygdom. Det er vildt fascinerende, at vi kan blive ved med at bringe risikoen længere ned ved at tillægge nye effektive lægemidler til den gængse behandling,” siger han.

”For cirka hver fjerde patient, der ender i dialyse eller skal have en ny nyre, er årsagen diabetes. De tal har set sådan ud længe. De senere år er den individuelle risiko for nyre­svigt blandt patienter med type 2-diabetes blevet mindre, men den store tilkomst af nye diabetestilfælde betyder, at risikoen i absolutte tal ligger nogenlunde konstant. Andre steder i verden er tallene endnu højere. Så vi har i den grad stadig brug for nye lægemidler, der kan forebygge nyresvigt.”

En lang udviklingsrejse

Finerenon er en såkaldt mineralkortikoid-receptorantagonist, der virker ved at hæmme effekten af binyrebarkhormonet aldosteron. Aldosteron er blandt andet med til at regulere kroppens væske- og saltbalance samt blodtryk. Når aldosteron er overaktiveret, forårsager hormonet inflammation og arvævsdannelse i forskellige organer, heriblandt nyrer og hjerte. Overaktiveringen kan ske som følge af eksempelvis overvægt, forhøjet blodtryk og diabetes.     

Aldosteron-antagonister har i årevis været anvendt ved hjertesvigt, forhøjet blodtryk, skrumpelever og flere sjældne hormon­lidelser. Lægemiddelklassen tæller blandt andet Aldactone (spironolakton) og Inspra (eplerenon).

”Vi har i 15-20 år vidst, at aldosteron-antagonister nedsætter udskillelsen af protein i urinen ved at hæmme overaktivering af aldosteron. De midler, der indtil nu har været på markedet, har imidlertid haft den bivirkning, at de øger kaliumindholdet i blodet. Det er især et problem ved nyresygdom, da en syg nyre ikke udskiller kalium særlig godt. Det betød, at vi indledningsvis opgav at gå videre med udviklingen af aldosteron-antagonister til behandling af nyresygdom,” siger Peter Rossing. 

Med finerenon er det lykkedes at udvikle et lægemiddel, som hæmmer aktiveringen af aldosteron-receptoren, men som ikke er associeret med den samme grad af kaliumproblemer. Finerenon er et non-steroid, hvilket betyder, at stoffet ikke er associeret med nogle af de seksuelle bivirkninger, der blandt andet ses ved spironolakton. Af den nyeste behandlingsvejledning fra Dansk Endokrinologisk Selskab fremgår det, at patienter med type 2-diabetes og nyresygdom skal have et kaliumniveau på <4,8 (eventuelt <5,0) for at være kandidater til finerenon, og at igangsættelse af behandlingen altid skal drøftes med en speciallæge i enten endokrinologi eller nefrologi.

”Patienter med diabetisk nyresygdom får indledningsvis behandling med ACE-hæmmere eller ARB, der hos nogen giver forhøjede kaliumniveauer. Finerenon påvirker udskillelsen af kalium, men i langt mindre grad, end det er set ved de tidligere generationer af aldosteron-receptorantagonister. Det er en stor fordel, da stoffet jo skal lægges oveni RAS-blokade,” siger Søren Tang Knudsen.

Der forløber aktuelt flere real-world-studier (FINE-REAL-studierne), der ser på patienter, som er sat i behandling med finerenon uden for de kliniske studier. Her interesserer man sig især for, om kalium-problematikkerne er større i klinisk praksis, end de var i studierne.

Finerenon har ingen indvirkning på blodsukkeret eller vægten. Det har en lille effekt på blodtrykket, der i gennemsnit falder med cirka ti millimeter kviksølv.

”Det kan være en fordel, for så er finerenon lettere at kombinere med antidiabetiske lægemidler uden at forårsage hypo- eller hyperglykæmi,” siger Peter Rossing.

Flere andre midler med samme virkningsmekanisme og favorable bivirkningsprofiler som finerenon er under udvikling, men finerenon er dét, der for nuværende er bedst undersøgt og længst fremme – og det eneste, der har en markedsføringstilladelse.

Meget overbevisende effekt

Effekt og sikkerhed ved finerenon blev indledningsvis undersøgt i tre fase II-studier, der inkluderede henholdsvis patienter med type 2-diabetes og nyresygdom, patienter med forskellig grad af nedsat nyrefunktion og patienter med hjertesvigt. De viste, at finerenon reducerede albuminuri, og at stoffet havde en positiv indvirkning på flere markører for hjertesvigt uden tab af nyrefunktion eller alvorlige problemer med forhøjet kaliumudskillelse til følge. På baggrund af disse data igangsatte firmaet bag finerenon, Bayer, to store fase III-studier, FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD, der inkluderede patienter med type 2-diabetes og nyresygdom.

Patientpopulationen i FIDELIO-DKD havde vedvarende høj eller meget høj albuminuri ved run-in og screeningsbesøg, og studiets primære endepunkt var forværring af nyresygdom målt ved udvikling af nyresvigt, 40 procents tab af eGFR i forhold til baseline eller død af nyresygdom. Det sekundære endepunkt var forværring af hjerte-kar-sygdom. I FIGARO-DKD var patienterne mindre nyresyge på inklusionstidspunktet. Flere havde normal nyrefunktion, men forhøjet albuminudskillelse i urinen. Her var det primære endepunkt forværring af hjerte-kar-sygdom, mens forværring af nyresygdom var et sekundært endepunkt.

Data fra FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD blev poolet i FIDELITY-analysen. FIDELITY inkluderede i alt 13.500 patienter, og data viste, at patienterne opnåede en reduktion i forværring af nyresygdom på 23 procent og en reduktion i forværring af hjerte-kar-sygdom på 14 procent. Det sidste var især drevet af mindre hospitalisering grundet hjertesvigt.

”Det er meget overbevisende data. Især når man tænker på, at effekten kom oveni den anbefalede standardbehandling mod nyresygdom, som patienterne allerede fik,” siger Søren Tang Knudsen.

”Patienter med diabetisk nyresygdom er ofte også hjertepåvirkede, og i sidste ende kan det være hjerteproblemerne, der kommer til at volde dem de mest alvorlige skader. Så det er rigtig positivt, at vi med finerenon har et lægemiddel, der beskytter både nyrerne og hjertet.”

I sommeren 2021 godkendte de amerikanske fødevare- og lægemiddelmyndigheder FDA finerenon til behandling af patienter med diabetisk nyresygdom, og i marts året efter fulgte det europæiske lægemiddelagentur EMA trop. Den amerikanske godkendelse baserer sig på data fra FIDELITY, mens den europæiske kun baserer sig på FIDELIO-DKD. Herhjemme læner tilskudsregler sig op ad EU-godkendelsen, hvilket betyder, at det alene er de mest nyresyge diabetes­patienter (eGFR på 25-60 ml/min/1,73 m²), der er tilskudsberettigede til finerenon. 

”Jo tidligere vi sætter ind med effektiv nyrebeskyttelse, des større er sandsynligheden for, at vi kan bremse yderligere progression. Der er mange type 2-patienter med normal nyrefunktion, men med forhøjet albuminudskillelse, som er i betydelig risiko for tab af nyrefunktion – og for hjertesvigt og hjerte-kar-sygdom. De patienter ville vi kunne passe bedre på ved at igangsætte behandlingen med finerenon tidligere, end vi har mulighed for i dag.”

Mangler evidens for rækkefølgen

I perioden, hvor finerenon var under afprøvning, blev der offentliggjort outcome-data fra to dedikerede nyrestudier med SGLT2- hæmmere; først fase III-studiet CREDENCE og siden fase III-studiet DAPA-CKD.

I CREDENCE indgik patienter med type 2-diabetes og nyresygdom (eGFR 30-90 ml/min/1,73 m² og albumin-kreatininratio 300-5000 mg/g), der fik enten Invokana (canagliflozin) eller placebo. I DAPA-CKD indgik patienter med og uden type 2-diabetes med eGFR 25-75 ml/min/1,73 m² og albumin-kreatininratio 200-5000 mg/g. De blev randomiseret til Forxiga (dapagliflozin) eller placebo.

Studierne viste med al tydelighed, at SGLT2-hæmmerne reducerede det kombinerede endepunkt forværring af nyrefunktion og død som følge af nyresvigt. Begge studier blev stoppet før tid grundet de markante effekter. Sidenhen har endnu et dedikeret nyre-/hjertestudie med en SGLT2-hæmmer (EMPA-KIDNEY) nået sit primære endepunkt, og data herfra bekræfter igen SGLT2-hæmmeres store nyrebeskyttende potentiale. SGLT2-hæmmere har således siden 2018 optrådt i danske guidelines som behandlingsmulighed til patienter med diabetisk nyresygdom, der ikke har tilstrækkelig gavn af ACE-hæmmer/ARB.

FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD blev begge igangsat i 2015, hvilket betyder, at kun en meget lille andel af de inkluderede patienter var i behandling med SGLT2-hæmmere. Trods det lyder anbefalingen i guidelines, at finerenon først skal tillægges, når ACE-hæmmer/ARB og SGLT2-hæmmere er forsøgt.

”Ser vi på studierne, så er der faktisk basis for at sige, at patienter med diabetisk nyre­sygdom, som ikke har tilstrækkelig gavn af RAS-blokade, kan få tillagt enten en SGLT2-hæmmer eller finerenon. I stedet har man sagt, at finerenon først bør tillægges efter, at man har givet en SGLT2-hæmmer. Det er en fin beslutning, tror jeg – men det er bare ikke dét, studierne primært har undersøgt,” siger Peter Rossing.

Søren Tang Knudsen vurderer ligeledes, at den nuværende behandlingsrækkefølge virker fornuftig, og han forestiller sig ikke, at den bliver ændret de kommende år.

”Teoretisk set kan finerenon godt blive en konkurrent til SGLT2-hæmmerne, men jeg har svært ved at se det for mig lige foreløbig. SGLT2-hæmmere har i tre dedikerede nyrestudier vist markante nyrebeskyttende effekter, og det er en lægemiddelklasse, der har rigtig meget vind i sejlene lige for tiden. Så mit bedste bud er, at de bliver svære at overhale,” siger han.

Ser man isoleret på effektdata fra studierne, så falder de ud til fordel for SGLT2-hæmmere, hvilket taler for den nuværende prioriteringsrækkefølge. Det er imidlertid ikke en konklusion, man uden videre kan sætte to streger under, mener Peter Rossing.

”Studierne opererer ikke med de samme endepunkter, og der er forskel i inklusionskriterierne. Det gør, at vi ikke uden videre kan konkludere, at SGLT2-hæmmere har størst nyrebeskyttende effekt. I FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD var 40 procents tab af nyrefunktion det primære endepunkt, mens det var en fordobling af serum-kreatinin svarende til 57 procents fald i nyrefunktion i CREDENCE. Havde man brugt fordobling af serum-kreatinin som endepunkt i FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD, så havde de primære outcome-data været sammenlignelige med data fra CREDENCE,” siger Peter Rossing.

”Det er ikke validt at sammenligne på tværs af studier. Men sammenligningen illustrerer, at det er svært at sammenligne forskellige præparaters effekt alene ved at se på deres procentvise effekt.”

En mulig additiv effekt

FIDELITY-studiet, som har poolet data fra FIDELIO-DKD og FIGARO-DK, viser, at otte procent (n=800) af de inkluderede patienter var i behandling med en SGLT2-hæmmer på inklusionstidspunktet. Data fra de 800 patienter er efterfølgende blevet analyseret. Peter Rossing er førsteforfatter til artiklen om subgruppeanalysen, der blev publiceret i tidsskriftet Diabetes Care i august sidste år. Artiklen konkluderer: “Benefits of finerenone compared with placebo on cardiorenal outcomes in patients with CKD and type 2 diabetes were observed irrespective of SGLT2i use”.

“Det tyder på, at én plus én giver to – eller måske tre. Eller sagt på en anden måde: Det ser ud til, at jo flere stoffer, vi tilføjer, des bedre beskyttelse kan vi opnå,” siger Peter Rossing.

For at få bekræftet, om der reelt er en additiv effekt ved at lægge de to stoffer oveni hinanden, vil det være nødvendigt med randomiserede studier, der undersøger dette. For nuværende kan vi kun tillade os at konkludere, at finerenon ser ud til at virke med og uden SGLT2-hæmmere, siger Søren Tang Knudsen.

”Subgruppeanalyser kan pege på tendenser, men det er ikke et randomiseret studie. Det lader dog til, at der ikke er interaktion mellem de to stoffer, hvilket jo så taler for, at vi kan opnå ekstra effekt ved at lægge finerenon oveni behandlingen med SGLT2-hæmmere.”

”Ydermere ser det ud, som om den lille stigning i kaliumniveauet, som finerenon kan risikere at medføre, bliver reduceret, når stoffet gives sammen med en SGLT2-hæmmer. Så også på den front kan det vise sig at være et ’lykkeligt ægteskab’ at give de to stoffer sammen.”

Aktuelt rekrutterer fase III-studiet CONFIDENCE patienter med type 2-diabetes og nyresygdom. Her randomiseres patienterne i tre arme til finerenon, SGLT2-hæmmeren Jardiance (empagliflozin) eller finerenon plus empagliflozin.