Landvindingerne står i kø inden for medicinsk vægttab og diabetes

De årlige diabeteskongresser afslørede endnu et ryk i udviklingen af nye lægemidler til behandling af overvægt og type 2-diabetes. Billedet tegner en fremtid med et konkurrencepræget marked af flerfacetterede agonister, der vil kunne danne grundlag for en mere skræddersyet og personlig behandling af overvægt og type 2-diabetes. Et stort og hurtigt vægttab er ikke nødvendigvis ønskværdigt, pointerer overlæge.

Den europæiske diabeteskongres EASD og den amerikanske pendant ADA har efterhånden i en årrække været garanter for revolutionerende fremskridt inden for behandling af type 2-diabetes, men også komorbiditeter såsom hjerte-kar-sygdom, nyresygdom og overvægt.

Dette års europæiske diabeteskongres EASD, afholdt i slutningen af september 2025, var ingen undtagelse. Årets store nyhed var uden tvivl fase III-resultater med small-molecule GLP-1-agonisten orforgliprons.

Resultaterne var længeventede, da small-molecule-tilgangen har potentialet til at revolutionere tabletbehandlingen af type 2-diabetes og vægttab. Behandlingen er bekvem for patienten, da den ikke – modsat den ordinære peptid-formular – skal tages fastende eller med sprøjte. Derudover kan small-molecule-tilgangen muligvis vise sig mere effektiv.

Resultaterne fra de to fase III-studier ACHIEVE og ATTAIN skuffede ikke. Orforglipron demonstrerer en rekordstor effekt inden for tabletbehandling af type 2-diabetes og vægttab.

I head-to-head-studiet ACHIEVE med Novo Nordisks nuværende standard-tabletbehandling Rybelsus (semaglutid) overgik orforglipron den gamle kending med længder målt på HbA1c. Næsten 40 procent af patienterne i studiet opnåede et normaliseret HbA1c i løbet af 52 uger.

For Niels Ejskjær, professor på Aalborg Universitetshospital og overlæge på Steno Diabetes Center Nordjylland, markerer indtoget af small-molecule-lægemidler et muligt skifte i den orale behandling af type 2-diabetes.

”Orforglipron kan stå til at blive fremtidens tabletbehandling med de her resultater,” siger Niels Ejskjær.

Et teknologisk spring

Professor i molekylær og translationel farmakologi på Københavns Universitet Mette Rosenkilde ser orforglipron som en indikation på, at small molecule-lægemidler kan løfte barrierer, som hidtil har vanskeliggjort oral GLP-1-behandling.

Hun fremhæver først og fremmest, at forskellen ligger i måden, stoffet optages og nedbrydes på:

”Det, der er primært interessant ved small-molecule-lægemidler, er jo, at de har en farmakokinetik, hvor det aktive stof nemmere optages gennem tarmvæggen, selvom patienten ikke er fastende,” siger Mette Rosenkilde, der selv forsker i stoffer, der kan påvirke metaboliske signalveje.

Hun peger på, at selvom man kan beskytte peptiderne med et omsluttende molekyle – som det er tilfældet med oralt semaglutid – så kan de små molekyler potentielt være mere robuste i passagen gennem mave-tarm-kanalen.

”Man kan godt beskytte peptiderne mod nedbrydning, men med small molecule-præparater er det en iboende fordel, at de ikke nedbrydes på samme måde og optages bedre.”

Hun understreger dog, at small-molecules i princippet ikke behøver at være mere effektive end et ’indpakket’ peptid-molekyle, og at man godt kan forestille sig, at den rette indpakning af det rette peptid-molekyle kan give lige så store eller ønskede effekter.

Ugentlig injektion slår rekord

På den amerikanske kongres ADA 2025 så vi også rekordstore, men tidlige resultater på den ugentlige injektionsbehandling med lægemidlet amycretin. Lægemidlet er en first-in-class unimolekylær dual-agonist, som sætter sig på både GLP-1-receptoren og amylin-receptoren.

I de tidlige kontrollerede fase Ib/II-studier har patienter behandlet med amycretin opnået et vægttab på mediant cirka 24 procent over bare 36 uger, hvilket er en ny rekord inden for området.

”Det er en imponerende effekt, som vi ser frem til at blive efterprøvet i et større fase III-studie. Det er dog lovende og med til at vise, at vi ser ind i en tid med mulighed for at behandle med en række potente vægttabsmidler,” siger Jens Meldgaard Bruun, professor og leder af Nationalt Center for Overvægt, samt overlæge på Steno Diabetes Center Aarhus. Amycretin findes også som tablet, men her er der endnu ikke offentliggjort effektresultater.

Han mener, at de forskellige nye lægemidlers roller i fremtiden i høj grad kommer til at afhænge af priserne.

“Hvis small-molecule-vægttabsmidler bliver betydeligt billigere end injektionsbehandling, så kan der være tendens til, at de bliver tilvalgt fremfor de ellers mere effektive injektioner, da nogle patienter vil foretrække en tablet fremfor en injektion. På den anden side må vi også forvente, at en større gruppe patienter foretrækker en ugentlig injektion fremfor en pille hver dag,” siger Jens Meldgaard Bruun.

Ligesådan vil injektionsbehandlingerne komme til at konkurrere indbyrdes.

“Det bliver en konkurrence på vægttab, men jeg tror også, det bliver en konkurrence på pris. De vægttab, vi har lige nu inden for injektioner, ligner ret meget hinanden – de ligger omkring 20 til 25 procent. Så her vil prisen også blive en væsentlig parameter.”

Han tilføjer, at dette også vil præge myndighedernes prioriteringer:

“Prisen alene kommer til at betyde meget for både de enkelte patienters valg, men også myndighedernes tilgang til lægemidlerne. Hvad vil myndighederne give tilskud til? Man kan tænke sig mange scenarier.”

Skræddersyet behandling

Med et voksende arsenal af præparater står lægerne i fremtiden med flere redskaber til at tilpasse behandlingen til den enkelte, vurderer Jens Meldgaard Bruun.

Han forestiller sig, at man i fremtiden også vil kunne skifte mellem tablet og injektion afhængigt af målet i patientens forløb.

“Hvis målet er vægttab alene, kan man forestille sig, at man starter med det mest potente injectable, og når patienten så er nede i vægt, skifter man behandling til en small-molecule-tablet for at fastholde vægttabet.”

Samtidig skal patientens livsstil og vaner medregnes i valget af præparat:

“Injektionen kan man få gang om ugen, tablet skal man huske at tage hver dag – det er jo også i virkeligheden let at tage en injektion. Tabletterne kan du have i baglommen. Der er flere forhold, som tæller ind,” siger Jens Meldgaard Bruun.

Samspil med kirurgi

Den medicinske udvikling rejser spørgsmålet om, hvordan lægemidler vil spille sammen med fedmekirurgi. Her ser Jens Meldgaard Bruun en mulighed for sig, der kan minde om tilgangen, man har inden for kræftbehandlinger.

“Man kan tænke den her medicinske behandling, om det så er injectable eller tabletter, som en forløber til for eksempel bariatrisk kirurgi.”

“Det kunne også være efterbehandling. Patienten har gennemgået bariatrisk kirurgi, men opnår ikke det vægttab, man forventer efterfølgende. Så kan man lægge medicin oveni og opnå et yderligere vægttab.”

Han understreger, at kirurgien næppe forsvinder, og at der formentlig heller ikke vil blive opereret færre, men at kombinationen med medicin kan blive fremtidens standard.

“Så længe vægttabene ikke er større, end de er ved medicinsk behandling, så vil der stadigvæk være behov for kirurgi. Kirurgien forsvinder ikke. Dem, vi opererer, er jo også meget større, end de deltagere, vi ser i de medicinske vægttabsstudier. Vores patienter, der får kirurgi, har et BMI-gennemsnit på omtrent 45. Dem, der får medicinsk behandling lige nu, har et gennemsnit på 30 til 35,” siger Jens Meldgaard Bruun og fortsætter:

“Vi kommer til at bruge medicin mere effektivt, er jeg helt sikker på. Men i virkeligheden er det måske mere, at nogen ikke har den effekt, de har brug for i forhold til deres overvægtsrelaterede følgetilstande, og så kan man prøve at lægge en anden vægttabsmedicin oveni.”

Det sunde vægttab

I processen med at tilrettelægge den optimale behandling af både type 2-diabetes og overvægt er det afgørende, at klinikere har øjnene rettet mod det sunde vægttab, siger Niels Ejskjær.

”De store lægemiddelgiganter konkurrerer på, hvor hurtigt man kan tabe sig – men i virkeligheden bør de konkurrere på, hvad der er det sundeste vægttab. Hvis patienterne mister for meget muskelmasse og -styrke undervejs, får man ikke de samme sundhedsgevinster, og det kan i stedet give nye problemer,” siger han.

Niels Ejskjær understreger, at typen af vægttab kan blive et afgørende punkt, når der i fremtiden skal vælges en række af behandlinger af overvægt og type 2-diabetes.

”Det er vigtigt, at vi har fokus på det sunde vægttab, og spørgsmålet er, hvad det vil sige. Det bedste, man gør, er at måle muskel- og fedtmasse, men muskelstyrken er overset i studierne, og det er vigtigt, at patienterne bevarer deres styrke til at være aktive,” siger Niels Ejskjær og fortsætter:

“Det er vigtigt, for hvis patienten stopper på behandlingen og tager på i fedtmasse igen, så vil personen stå et ringere sted, end før vægttabsbehandlingen startede. Det kan blive et parameter, som kommer til at spille ind i konkurrencen mellem de mange type 2-diabetes-midler og vægttabsmidler, der er på vej,” siger Niels Ejskjær.

Forskningsfeltets fremtid

Mette Rosenkilde peger på, at vi formentlig er et stykke fra endestationen i den farmakologiske udvikling.

”Jeg tror, vi er godt på vej i udviklingen – men vi er hverken i begyndelsen eller i slutningen. Der er stadig en del vi ikke ved om signalvejenes betydning, og hvordan vi skal ramme dem på mest optimal måde for at undgå bivirkninger og samtidig bevare effekten,” siger Mette Rosenkilde.

Ifølge Rosenkilde handler udviklingen til dels om at afprøve forskellige signalveje i kombination med hinanden – noget hun selv forsker i.

”Vi bliver hele tiden klogere på, at de forskellige signalveje kan have en synergieffekt, som vi kan drage nytte af, og hvor meget det egentlig betyder for den biologiske effekt. Det er noget, vi stadig arbejder på at forstå.”

Head-to-head: Det nye normal

Jens Meldgaard Bruun forventer, at konkurrencen mellem præparater nu for alvor vil blive sat på spidsen gennem head-to-head-studier:

“Vi kommer til fremover at se langt flere head-to-head-studier, fordi man ikke rigtig kan tillade sig at have placebo-sammenligninger, når der allerede er effektive lægemidler på markedet eller på vej,” siger han.

Nye tendenser i pipelinen

To nye lægemidler i den næste bølge af vægttabsmedicin har forskellige profiler: maridebart cafraglutid (MariTide) gives månedligt, mens retatrutid giver markant vægttab med minimalt tab af muskler hos personer med type 2-diabetes.

De nyeste resultater var med på ADA 2025 og blev samtidig publiceret i henholdsvis New England Journal of Medicine og The Lancet Diabetes & Endocrinology.

MariTide er et peptid-antistof-konjugat, der kombinerer GLP-1-receptoragonisme med GIP-antagonisme. I et fase II-studie med 592 deltagere resulterede en månedlig injektion i gennemsnitlige vægttab på mellem 12 og 16 procent over 52 uger hos personer uden diabetes og mellem 8 og 12 procent hos personer med type 2-diabetes. Desuden blev HbA1c reduceret med op til 1,6 procentpoint. Gastrointestinale bivirkninger var hyppige, men kunne reduceres med langsom dosiseskalering.

Retatrutid, der er en triple-agonist (GLP-1, GIP og glukagon), har i tidligere fase II-studier demonstreret at kunne give vægttab på over 20 procent. Nye data fra en subanalyse blandt patienter med type 2-diabetes viser, at vægttabet primært skyldes reduktion i fedtmasse uden uforholdsmæssigt tab af lean mass. Ved uge 36 var fedtreduktionen 26 procent med retatrutid 8 mg, mens placebo kun gav 4,5 procent reduktion. Samtidig var tabet af muskelmasse på linje med andre GLP-1-baserede behandlinger, hvilket forskerne vurderer som betryggende.

Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity — A Phase 2 Trial, New England Journal of Medicine, 2025

Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomised trial, The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025

ACHIEVE-1 – Orforglipron ved tidlig type 2-diabetes

Studiedesign:

Fase III, dobbeltblindet, placebokontrolleret

559 voksne med tidlig type 2-diabetes (HbA1c 7,0–9,5 %, BMI ≥23)

Alle deltagerne var udelukkende i behandling med diæt og motion

Randomisering 1:1:1:1 til orforglipron (3 mg, 12 mg, 36 mg) eller placebo én gang dagligt i 40 uger

Primært endepunkt – ændring i HbA1c:

1,24 (3 mg), -1,47 (12 mg), -1,48 (36 mg) mod -0,41 (placebo)

Placebojusterede forskelle: -0,83 (95 % CI: -1,10 til -0,56), -1,06 (95 % CI -1,33 til --0,79), -1,07 (95 % CI -1,33 til -0,81); P<0,001 for alle

Gennemsnitligt HbA1c efter 40 uger: 6,5-6,7 % i orforglipron-grupperne

Sekundært endepunkt – vægtændring:

Vægttab: -4,5 % (3 mg), -5,8 % (12 mg), -7,6 % (36 mg) vs. -1,7 % (placebo)

Tendens til dosisafhængig effekt

Sikkerhed og tolerabilitet:

Hyppigste bivirkninger var gastrointestinale (kvalme, diarré, opkast), overvejende milde til moderate

De fleste bivirkninger opstod under dosisoptrapning

Permanent behandlingsstop: 4,4-7,8 % i orforglipron-grupperne mod 1,4 % i placebogruppen

Ingen tilfælde af svær hypoglykæmi

Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes, New England Journal of Medicine, 2025

ATTAIN-1 – Orforglipron ved overvægt uden diabetes

Studiedesign:

Fase III, multinationalt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

3.127 voksne med svær overvægt (uden diabetes)

Orforglipron én gang dagligt (6 mg, 12 mg, 36 mg) vs. placebo

Behandlingsvarighed: 72 uger

Alle deltagere fik samtidig rådgivning om sund kost og fysisk aktivitet

Primært endepunkt – vægttab efter 72 uger:

-7,5 % (6 mg), -8,4 % (12 mg), -11,2 % (36 mg) vs. -2,1 % (placebo)

P<0,001 for alle sammenligninger mod placebo

Andel med klinisk relevant vægttab (36 mg-gruppen):

≥10 % vægttab: 54,6 % vs. 12,9 % (placebo)

≥15 % vægttab: 36,0 % vs. 5,9 %

≥20 % vægttab: 18,4 % vs. 2,8 %

Sekundære endepunkter:

Signifikante forbedringer i:

Taljemål

Systolisk blodtryk

Triglycerider

Non-HDL-kolesterol

Sikkerhed og bivirkninger:

Hyppigste bivirkninger: gastrointestinale, hovedsageligt milde til moderate.

Behandlingsstop på grund af bivirkninger: 5,3-10,3 % (orforglipron) vs. 2,7 % (placebo)

Overordnet bivirkningsprofil lignende andre GLP-1-agonister

Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment, New England Journal of Medicine, 2025

Amycretin – første kliniske resultater

Studiedesign:

Fase Ib/IIa, randomiseret, placebokontrolleret, enkeltcenter (San Antonio, USA)

125 deltagere med overvægt eller svær overvægt (BMI 27 til 39,9 kg/m²)

Alder: 18 til 55 år

Amycretin (GLP-1 + amylinagonist) givet som subkutan injektion én gang ugentligt

Doser: 0,3 mg → 60 mg (eskalering), 20 mg (36 uger), 5 mg (28 uger), 1,25 mg (20 uger)

Primært endepunkt – sikkerhed:

Hyppigste bivirkninger: gastrointestinale (kvalme, diarré), overvejende milde til moderate

Mange deltagere udgik af studiet, dog ofte af årsager uden relation til bivirkninger

Ingen nye sikkerhedssignaler i forhold til kendte GLP-1/amylin-effekter

Sekundære endepunkter – vægtændring:

Uge 36 (60 mg): -24,3 % vs -1,1 % (placebo)

Uge 36 (20 mg): -22,0 % vs +1,9 %

Uge 28 (5 mg): -16,2 % vs -2,3 %

Uge 20 (1,25 mg): -9,7 % vs -2,0 %

Alle forskelle signifikante (p<0,0001 for de fleste doser)

Farmakokinetik:

Konsistent dosisproportionalitet

God forudsigelighed i plasmaniveauer

Amycretin, a novel, unimolecular GLP-1 and amylin receptor agonist administered subcutaneously: results from a phase 1b/2a randomised controlled study, The Lancet, 2025