Kristian Lunds blog

Medicinsk Tidsskrift

-først med nyheder om ny medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser

Methotrexat med færre bivirkninger muligvis på vej

En gruppe danske forskeres håb er, at der er en ny generation methotrexat på markedet inden for otte år. Prækliniske data tyder på, at den nye methotrexat kun virker lokalt de steder i kroppen, hvor der er inflammation.

Derfor forventes den at give markant færre bivirkninger end den methotrexat, der er på markedet i dag.

Behandling med methotrexat er hvert år skyld i fatale forgiftninger. Derudover er bivirkninger som kvalme og opkastninger i dagene efter indtagelse af lægemidlet også tungtvejende grunde til, at der er behov for at udvikle en ny generation af lægemidlet. Dertil kan man tilføje den livslange monitoring af lever og nyrepåvirkning hos patienter i behandling med methotrexat, som er med til at forringe livskvaliteten.

Mads Hartvig Clausen, professor på Institut for Kemi på Danmarks Tekniske Universitet (DTU) og co-founder, ROS Therapeutics, har i løbet af de sidste fem år arbejdet med at fremstille og teste forskellige nye prodrugs, som udviklingsselskabet ROS Therapeutics Aps nu har fået rettigheder til at udvikle kommercielt. I henhold til ROS Therapeutics CEO, Hanne Damgaard Jensen, forventes den ny generation methotrexat at være udviklet og på markedet om otte år.

”Methotrexat er et lægemiddel, som oprindeligt er udviklet til behandling af læukemi. På trods af at det giver en række ubehagelige bivirkninger, så er det fortsat 1. linje behandling af kronisk leddegigt og bruges livslangt. Der er patienter, som ikke er velbehandlede på methotrexat og ikke kan tåle de doser, der skal til for få deres sygdom under kontrol. Blandt andet derfor har der været et stort incitament til at udvikle en ny type methotrexat uden bivirkninger”, siger Mads Hartvig Clausen.

De udviklede prodrugs er blevet testet overfor methotrexat i to dyremodeller (CIA; Collagen Induced Arthritis). Data fra undersøgelserne af de nye prodrugs indikerer, at bivirkningerne er signifikant reduceret i forhold til en tilsvarende dosis af methotrexat. Således er et første in vivo proof-of-principle blevet etableret, og en lead kandidat til videre udvikling er blevet identificeret.

Christian Abildgaard Hansen, som er co-founder og CSO i ROS therapeutics siger:

”Vi går nu i gang med endnu et dyremodelforsøg, hvor vi ved at teste flere dosisniveauer håber på at få en bedre forståelse for det therapeutiske dosisniveau. Ligeledes vil resultaterne af histopatologiske og pharmakokinetiske undersøgelser give os en bedre forståelse for vores prodrug og hvordan det adskiller sig fra methotrexat. Studierne vil føre os frem til igangsættelsen af de formelle toxikologiske studier. Vi er ved at producere stof til GLP kvalitet, som kan bruges til formålet. Hvis alt går som planlagt, er vi klar til kliniske afprøvninger i starten af 2020."

ROS Therapeutics blev stiftet i april 2018, og indgik i juli 2018 en licensaftale med DTU om IP rettighederne til stoffet. ROS Therapeutics varetager udvikling af lægemidlet. Før aftalen mellem DTU og ROS Therapeutics blev indgået, modtog DTU Kemi støtte fra Danmarks Frie Forskningsfond til at udvikle en ny type methotrexat. Gigtforeningen har også givet støtte til DTU til afprøvning af stoffet i en dyremodel.

De økonomiske bevillinger fordeler sig, så ROS Therapeutics har rejst 10.1 million i første runde, hvilket skal dække et års aktiviteter. Danmarks Frie Forskningsfond har doneret 2.589.516 kroner til DTU Kemi og Gigtforeningen har doneret 150.000 kroner til projektet, som er ørenmærket til et safety-studie med hunde. Derudover har DTU støttet projektet løbende – blandt andet med 1.000.000 kroner, som er gået til dyrestudier og til et ph.d. stipendiat.

Om Methotrexat

Methotrexat (MTX) blev godkendt til behandling af reumatoid artrit af FDA i 1988, og lavdosis methotrexat (10-25 mg /uge) har siden været hjørnestenen i RA-behandling. Dette selv om mekanismerne bag den anti-inflammatoriske virkning af methotrexat i reumatiske sygdomme ikke er fuldstændig klarlagt.

Bivirkninger ved behandlingen optræder i varierende grad. For størstedelen af patienterne kan bivirkningerne begrænses til et niveau, der muliggør fortsættelse af behandlingen. For en del patienter er bivirkningerne af methotrexat imidlertid mere alvorlige, herunder letargi, træthed, nodulose, leverfibrose, lungefibrose og nyreinsufficiens. 

Den hyppigst forekommende bivirkning er kvalme, som i mindre grad er ledsaget af opkastninger og ses både ved oral og injektions behandling. Kvalme/opkastninger er årsag til, at ca 15-30 procent af behandlingerne med methotrexat ophører inden for et til fem år.

Andre behandlinger i kombination med methotrexat omfatter for størstedelen TNF-α hæmmere. Kombinationsbehandling med methotrexat er mere effektiv end monoterapi, men øger forekomsten af bivirkninger herunder risiko for alvorlige infektioner, samt øger omkostningerne betragteligt.

Reaktivt ilt (Reactive Oxygen Species; ROS) er forbundet med udviklingen af inflammation. Hos patienter med RA er koncentrationen af ROS væsentligt højere i inflammeret væv (op til 10-100 μM) end i sundt væv (typisk 0,001-0,7 μM). Undersøgelser i patienter tyder på, at niveauet af reaktivt ilt (ROS) stiger i takt med udviklingen af RA.

På Kemisk Institut, DTU, er der under professor Mads Hartvig Clausens ledelse udviklet en række prodrugs på baggrund af methotrexat til behandling af kronisk leddegigt. I raskt væv er disse prodrugs inaktive, idet prodrug-delen af molekylet blokerer for transport ind i cellerne. Ved eksponering for reaktivt ilt spaltes molekylerne, således at methotrexat frigøres, mens den resterende del af molekylet nedbrydes til mindre bestanddele. Herved begrænses eksponeringen for aktivt methotrexat til væv, hvor niveauet af reaktivt ilt er forhøjet, dvs inflammeret væv som synovialmembranen i kronisk leddegigt. 

Forgiftninger med methotrexat har været et problem i årtier og vurderes at være skyld i seks dødsfald om året i Danmark. Årsagen er overdosering som følge af forvekslinger, sådan at den tilsigtede ugentlige dosering af methotrexat fejlagtigt gives dagligt. En tilsvarende overdosering med en ny generation methotrexat bør ikke kunne få de samme konsekvenser, eftersom det forventes udelukkende at være aktivt i inflammeret væv og ikke have samme omfattende generelle toxicitet som det eksisterende methotrexat, der bruges i dag.

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

Hæmatologisk Tidsskrift

Propatienter