Tarmopbyggende hormon kan få overraskende rolle inden for fedme

Det er på højeste mode at kombinere GLP-1 med andre peptider til behandling af overvægt. Ét af de peptider, som lige nu tiltrækker sig opmærksomhed, er GLP-2. I fase 1 ser kombinationen lovende ud, men spørgsmålet er, om det tarmopbyggende og potentielt antiinflammatoriske peptid kan tilføre en ekstra sundhedseffekt og sikre andele i et i forvejen meget konkurrencepræget marked.

Mens GLP-1-analoger går sin sejrsgang i hele verden, og præparater som Ozempic, Wegovy og Mounjaro stjæler overskrifter, lever søsterhormonet GLP-2 en noget mere stille tilværelse. De to GLP-hormoner har ellers et nært slægtskab. De udskilles samtidig i tarmen som respons på fødeindtag, men de virkningsmekanismer, som har gjort GLP-1-analoger til effektive lægemidler mod især diabetes og overvægt, har man ikke kunnet påvise ved GLP-2. Og det er ikke, fordi man ikke har gjort forsøget.

Det er dog for tidligt at afskrive GLP-2. I hvert fald satser danske Zealand Pharma nu på, at GLP-2 kan komme til at spille en rolle i overvægtsbehandlingen. Ikke på egen hånd, men i kombination med GLP-1. Senest har firmaet offentliggjort positive resultater fra et randomiseret placebokontrolleret fase Ib studie, hvor deres GLP-1/GLP-2-analog med navnet dapiglutid gav et gennemsnitligt placebojusteret vægttab på 8,3 procent efter 13 ugentlige doser på op til 13 mg. Med til historien hører dog, at der var en højst usædvanlig vægtstigning på 2,2 procent i placebogruppen.

Nu afventes resultater fra studiets anden del, hvor dosis justeres helt op til 26 mg over en 28-ugers behandlingsperiode. Resultaterne forventes klar i løbet af det første halvår af 2025, og de bliver formentlig afgørende for, om kombinationen af GLP-1 og GLP-2 får en fremtid på markedet for overvægtsbehandling.

Afventer resultater med spænding

Det er en udvikling, som professor og overlæge Jens Meldgaard Bruun fra Steno Diabetes Center Aarhus følger tæt.

”Zealand Pharma er oppe mod hårde modstandere. Lillys Mounjaro og senest Novo Nordisks CagriSema har jo opnået vægttab på over 20 procent, men måske har dapiglutid noget andet at byde på i kraft af GLP-2’s egenskaber. Vi kan nok ikke forvente vægttab på linje med konkurrenternes, men til gengæld kan tilføjelsen af GLP-2 måske give en ekstra sundhedseffekt. Det bliver spændende at se,” siger han.

Også professor Jens Juul Holst fra Københavns Universitet, som i 1986 opdagede GLP-1-hormonet, følger spændt med.

”Det kan du bande på. Vi har nærmest ikke bestilt andet end at arbejde med GLP-2 i laboratoriet siden 80’erne,” siger han.

”GLP-1 og GLP-2 bliver jo frigjort samtidig, men vi har aldrig rigtig fundet ud af, hvorfor det forholder sig sådan. Derfor er det interessant at undersøge, hvad der sker, hvis man giver de to hormoner samtidig. Der har været diskussioner om, hvorvidt GLP-2 har en separat virkning på fødeindtag, men jeg har ikke set overbevisende evidens for det endnu. Det udelukker dog ikke, at der er en interaktion, når hormoner virker sammen, så det bliver spændende at se resultaterne.”

Leaky gut-teorien

Der er flere årsager til, at kombinationen af GLP-1 og GLP-2-analoger potentielt kan være gavnlig for overvægtige. Den grundlæggende teori er, at GLP-2 reducerer den systemiske low-grade inflammation, som er udbredt hos svært overvægtige og er en uafhængig risikofaktor for udvikling af hjerte-kar-sygdomme.

Det er uklart, præcist hvor mange personer med svær overvægt, der også lever med en kronisk forhøjet CRP ≥2mg/L – hvilket er definitionen på systemisk low-grade inflammation – men det estimeres til at være op mod 80 procent. Mekanismerne bag overvægtsrelateret inflammation er underbelyste, men noget tyder på, at den er drevet af en nedsat tarmbarrierefunktion, som tillader, at bakterier fra tarmen bryder gennem tarmbarrieren og ind i cirkulationen, hvilket fører til systemisk inflammation. Den såkaldte leaky gut-teori.

Og det er her, GLP-2 kommer ind i billedet. Der er nemlig ét område, hvor GLP-2 har vist sig særdeles effektivt, navnlig som vækstfaktor for tarmslimhinden. Det er især kommet patienter med korttarmssyndrom til gavn, for når de behandles med GLP-2, øges det areal af tarmslimhinden, som optager næringsstoffer. I tilgift reducerer GLP-2 tarmtømningen og -motiliteten, samtidig med at det øger blodgennemstrømningen i tarmen. Alle disse effekter medfører, at patienter med korttarmssyndrom får et bedre næringsoptag i tarmen og dermed mindre behov for parenteral ernæring.

Det er uvist, om GLP-2’s tarmopbyggende og anti-inflammatoriske effekter i sig selv kan medføre vægttab, men måske kan de have en gavnlig virkning på nogle af overvægtens følgesygdomme, herunder hjerte-kar-sygdomme.

”Det er i hvert fald meget tydeligt, at systemisk low-grade inflammation er en uafhængig risikofaktor for udvikling af hjerte-kar-sygdomme, og årsagen til, at personer med svær overvægt har forhøjet risiko for hjertesvigt og blodpropper, kan meget vel være, at inflammationen i sig selv er med til at forværre kroppens anti-artero­sklerotiske evner,” siger seniorforsker Casper Kjærsgaard Nielsen fra Center for Klinisk Metabolisk Forskning på Gentofte Hospital.

Han har beskæftiget sig indgående med GLP-2 og sammen med kolleger fra centret gennemført det såkaldte DREAM-studie, hvori man undersøgte dapiglutid til behandling af svær overvægt.

Kan potentielt dæmpe bivirkning

En anden potentielt gavnlig effekt af at kombinere GLP-2 og GLP-1 kan være en reduktion af de bivirkninger, som er forbundet med GLP-1. Det vurderer professor Jens Juul Holst. Sammen med blandt andre professor Palle Bekker Jeppesen fra Rigshospitalet – en af verdens førende GLP-2-eksperter – publicerede han i 2013 et studie, som undersøgte effekten af at administrere GLP-1, GLP-2 eller en kombination af GLP-1 og GLP-2 til patienter med korttarmssyndrom.

Det primære formål med studiet var at undersøge, om GLP-hormonerne i sig selv eller i kombination kunne forbedre absorptionen af næringsstoffer i tarmen. Til det formål viste GLP-2 sig mere effektivt end GLP-1, men kombinationen af de to lægemidler havde en overraskende additiv virkning, fortæller Jens Juul Holst.

”Når vi gav GLP-1-monoterapi, var der tendens til kvalme og nedsat appetit, men det forsvandt, når vi gav GLP-1 og GLP-2 samtidig. Det var så markant, at vi syntes, det var sjovt. Hvis det viser sig, at GLP-2 hæmmer de bivirkninger, vi ser ved for høje doser af GLP-1, så er det hammervigtigt. Det betyder, at man så kan give højere doser af GLP-1 og dermed potentielt opnå et større vægttab. Det helt store problem med GLP-1-analoger har jo altid været bivirkningerne,” siger han.

Skuffende resultater

Dagen efter, at Zealand Pharma havde annonceret de positive resultater af fase Ib-studiet med dapiglutid, indtog Casper Kjærsgaard Nielsen scenen på den europæiske diabeteskongres EASD for at præsentere late breaking resultater af det omtalte investigator-initierede DREAM-studie fra Center for Klinisk Metabolisk Forskning på Gentofte hospital.

DREAM var et 12-ugers randomiseret, dobbeltblindet studie med 54 voksne kvinder og mænd med svær overvægt (BMI ≥30 kg/m2), som blev inddelt i tre behandlingsarme: 6 mg ugentlig dapiglutid, 4 mg ugentlig dapiglutid eller ugentlige placeboinjektioner. Altså betydeligt lavere forsøgsdoser end i Zealand Pharmas forsøg, hvor deltagerne fik op til 13 mg.

Og modsat Zealand Pharma lykkedes det ikke Gentofteforskerne at påvise et statistisk signifikant vægttab med dapiglutid sammenlignet med placebo i DREAM-forsøget. Dapiglutid på 4 mg og 6 mg reducerede den gennemsnitlige kropsvægt med henholdsvis 2,9 procent og 4,3 procent sammenlignet med 2,2 procent med placebo. Der var altså, i modsætning til i Zealand Pharmas forsøg, et markant vægttab i placebogruppen.

”Det var en stor skuffelse, at vi ikke nåede studiets primære endepunkt. Jeg tror, der er tre hovedårsager til, at det ikke lykkedes. Dosis var for lav, deltagerne fik behandlingen i for kort tid, og vi havde ingen livsstilsintervention, hvilket er usædvanligt for forsøg med overvægtsbehandling. Vi ønskede at se den rene farmakologiske effekt, men det kan ikke udelukkes, at det har spændt ben for os,” siger Casper Kjærsgaard Nielsen.

Forsøgspersoner havde det for godt

Ved DREAM-forsøgets start var der præ­kliniske sikkerhedsgodkendelser til doser på op til 6 mg, men efterfølgende sikkerhedsanalyser viste, at det var sikkert at øge dosis, hvilket Zealand Pharma som bekendt har benyttet sig af.

”Det var tydeligt, at vi brugte en for lav dosis i DREAM. De forsøgspersoner vi havde med, havde nærmest ingen af de bivirkninger, vi normalt ser med GLP-1-analoger. I virkeligheden havde de det nok lidt for godt,” siger Casper Kjærsgaard Nielsen.

Ifølge seniorforskeren holder Zealand Pharmas fase Ib-resultater foreløbigt dapiglutid i live, men han mener også, at resultaterne af studiets anden del bliver afgørende for lægemidlets fremtid.

”Der er hård konkurrence på markedet for overvægtsbehandling, og jeg tror, dapiglutids fremtid står og falder med de resultater, vi får i løbet af 2025. Det bliver meget spændende at se, hvad der kommer til at ske med højere doser og længere behandlingstid, og jeg tør ikke spå om resultaterne. Der var jo ingen, som troede på tirzepatid i begyndelsen, fordi man ikke havde set positive individuelle effekter af GIP, men kombinationen af GLP-1 og GIP har jo vist sig ekstremt potent. Det samme kan ske med GLP-1/GLP-2.”

Skal testes head-to-head

Skal GLP-1/GLP-2-analogerne tilkæmpe sig en rolle i overvægtsbehandlingen, skal det formentlig være for en subgruppe af personer med svær overvægt. Det mener Jens Meldgaard Bruun og Casper Kjærsgaard Nielsen.

”Hvis vi antager, at GLP-2-komponenten kan reducere low-grade inflammation og dermed hjerte-kar-risici, kunne det være interessant at undersøge dapiglutid i en højrisiko hjertesyg population. Gerne over for et lægemiddel som semaglutid, som i SELECT-studiet har vist sig effektivt til at forebygge kardiovaskulære hændelser,” siger Jens Meldgaard Bruun.

Ifølge Casper Kjærsgaard Nielsen er det oplagt at undersøge dapiglutids effekt på personer med svær overvægt og systemisk low-grade inflammation.

”Det bliver mere og mere tydeligt, at vi i højere grad skal sidestille systemisk low-grade inflammation med andre mere etablerede hjerte-kar-risikofaktorer, såsom forhøjet LDL-kolesterol eller triglycerid. Det kunne være interessant undersøge, om dapiglutid har en særlig god effekt på en udvalgt gruppe af svært overvægtige med systemisk low-grade inflammation,” siger han og medgiver, at det formentlig er nødvendigt at påvise, at dapiglutid er bedre end et af de etablerede overvægtspræparater i netop den subgruppe.

”De store etablerede vægttabsmidler har allerede vist, at de er effektive til forebyggelse af ting som hjerte-kar-sygdom, fedtlever og død af alle årsager, og man skal altså have ekstraordinært gode resultater for at kunne konkurrere med dem.” 

Referencer

1. A Trial Assessing Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ZP7570

2. Acute effects of continuous infusions of glucagon-like peptide (GLP)-1, GLP-2 and the combination (GLP-1 + GLP-2) on intestinal absorption in short bowel syndrome (SBS) patients. A placebo-controlled study, Regulatory Peptides, 2013

3. Dapiglutide for the Treatment of Obesity (DREAM)

Artiklen er først udgivet i Medicinske Tidsskrifters specialistmagasin fra marts 2025.