Professorer: Verdens største vaccineforsøg vil ændre vores vaccineanbefalinger til ældre

ESC: Forskere forventer, at DANFLU-2’s enorme datasæt vil få betydelig indflydelse på vaccinationen af ældre i fremtiden, da højdosis influenzavaccine ser ud til at mindske risikoen for indlæggelse for influenza og ligesådan på baggrund af kardiorespiratoriske hændelser.

Det danske studie DANFLU-2 er publiceret i New England Journal of Medicine, mens otte andre parallelle studier eller delartikler med data fra studiet er simultant publiceret i andre velansete tidsskrifter herunder The Lancet og JAMA.

Tidligere studier har undersøgt sammenhængen mellem influenzainfektion og kardiovaskulære hændelser og fundet en øget risiko for blandt andet myokardieinfarkt ugen efter en positiv influenza-test. Derfor har DANFLU-2 været længeventet, da det i en storskala har afprøvet effekten af højdosis influenzavaccine. Resultatet er blandet, men forskerne selv er ikke i tvivl om betydningen.

Tor Biering-Sørensen, overlæge på Afdeling for Hjertesygdomme på Herlev og Gentofte Hospital og professor på Københavns Universitet, er seniorforfatter på studiet, og han forventer, at den samlede evidens kommer til at ændre, hvordan ældre bliver tilbudt influenzavacciner i fremtiden.

”Jeg tror, at resultaterne – især når vi kombinerer dem med vores andre studier og analyser – vil få stor betydning for praksis. DANFLU-2 bliver blandt andet vigtigt, fordi vi med det enorme datasæt og en lang række subgruppeanalyser kan kaste lys på, hvem der har mest gavn af højdosisvaccinen. Det kan komme til at ændre, hvordan vi bruger vaccinen fremover,” lyder det fra Tor Biering-Sørensen. Han er seniorforfatter på DANFLU-studierne.

På Statens Serum Institut er man enige i, at DANFLU-2 sætter et markant aftryk på evidensen, når man skal afgøre, hvor stor en dosis influenzavaccine, man skal tilbyde ældre.

Anders Peter Hviid

”Studiet er et imponerende bidrag til den samlede evidens, vi har på området nu. Pilen peger helt klart på, at højdosis er bedre end lavdosis hos ældre, når man ser på den samlede forskning. Samtidig ser det ikke ud til, at bivirkningsprofilen er anderledes (mellem de to doser af vaccine, red.). Derfor er det mere en sundhedsøkonomisk vurdering nu. Hvad koster det mere end standardprogrammet, og står det mål med de forventede sundhedsmæssige gevinster?” lyder det fra Anders Peter Hviid, professor og afdelingschef på Statens Serum Instituts Afdeling for epidemiologisk forskning. Han specialiserer sig i vaccineforskning, men har ikke selv bidraget til DANFLU-2 eller søsterstudierne.

Større effekt end ventet

DANFLU-2’s enorme kohorte omfatter 332.438 danskere på 65 år eller derover, som i tre influenzasæsoner over perioden 2022 til 2025 blev randomiseret til enten højdosis eller standarddosis af en inaktiveret influenzavaccine. Det gør studiet til verdens største individuelt randomiseret influenzavaccinationsstudie.

Resultaterne viser, at det primære endepunkt i DANFLU-2 – indlæggelse for influenza eller lungebetændelse – skete hos 1.138 personer (0,68 procent) i højdosisgruppen og skete hos 1.210 personer (0,73 procent) i standardgruppen. Det svarer til en relativ vaccineeffektivitet på 5,9 procent (95,2% CI –2,1 til 13,4; p=0,14), hvilket ikke er statistisk signifikant.

Når man tager det sekundære endepunkt med, er billedet dog mere komplekst:

Risikoen for indlæggelse med influenza alene var reduceret med 43,6 procent i højdosisgruppen (0,06 procent vs. 0,11 procent; 95,2% CI 27,5–56,3), og der var mindsket risiko for kardiorespiratoriske indlæggelser (2,25 procent vs. 2,38 procent, 95,2% CI 1,4–9,9).

Der var dog ikke forskel i risikoen for lungebetændelse (0,63 procent i begge grupper) eller total dødelighed (0,67 procent vs. 0,66 procent).

”Når du kigger på influenza alene, så har vi jo en stor effekt, faktisk større end vi havde regnet med. Vi ser en reduktion på 43,6 procent, og det er betydeligt. Så selvom det samlede, kombinerede endepunkt ikke bliver signifikant, så ser det ud til at højdosisvaccinen beskytter rigtig godt mod influenzaindlæggelser,” siger Tor Biering-Sørensen.

Anders Peter Hviid supplerer:

”Det er selvfølgeligt ærgerligt, at DANFLU-2 ikke kommer helt over målstregen med det primære endepunkt, men resultaterne peger bestemt i retning af at højdosis er bedre end lavdosis. Det er jo sandsynligt, at inddragelsen af lungebetændelser bredt i det primære endepunkt er årsagen til, at DANFLU-2 ikke definitivt kunne demonstrere, at højdosis var bedre end lavdosis. Da man planlagde studiet for flere år siden, har man nok ræsonneret, at man ikke tester nok for influenza hos ældre, og derfor taget alle lungebetændelser med for at fange nogen af dem, der ikke verificeres med test. Det har så muligvis ikke været tilfældet, og i stedet er det primære endepunkt blevet udvandet,” siger han.

Verdenslaboratorium for vaccineeffekt

Selvom hovedresultatet fra DANFLU-2 er neutralt, peger forskerne på, at DANFLU-2 åbner for en ny æra i vaccineforskning. Med mere end 330.000 inkluderede deltagere er materialet så omfattende, at selv subgrupperne overstiger hele populationen i tidligere randomiserede vaccinestudier.

Der indgår over 10.000 patienter med hjertesvigt alene i DANFLU-2, hvilket er mere end dobbelt så mange som i det hidtil største randomiserede studie af influenzavaccination hos patienter med hjertesvigt, påpeger Tor Biering-Sørensen. Dermed kan de kommende analyser afdække, om højdosisvacciner har særlige effekter i netop denne patientgruppe. Det samme gælder for immunsvækkede, diabetespatienter og de mest skrøbelige ældre.

”Vi har så mange deltagere, at selv subgrupperne er større end hele populationen i de hidtil største studier. Vi kan se på hjertesvigt, atrieflimren, nyresvigt, iskæmisk hjertesygdom og immunsvækkede patienter i en skala, som ingen andre kan. Det gør, at Danmark bliver et verdenslaboratorium for vaccineeffekt,” siger han.

DANFLU-2 danner allerede grundlag for en række yderligere publikationer, og vil desuden blive brugt i analyser af omkostningseffektiviteten af behandlingen og beregninger af kvalitetsjusterede leveår (QALY). Studiets format – pragmatisk, registerbaseret og med national repræsentativitet – gør samtidig, at resultaterne er direkte anvendelige i en dansk kontekst.

”Vi kommer også til at lave sundhedsøkonomiske analyser og QALY-beregninger. Det er prædefineret i vores protokol. Og jeg tror, at de resultater kan blive et referencepunkt for andre landes beslutningstagere, fordi vi kombinerer randomiseret design med registerdata. Det er helt unikt,” siger Tor Biering-Sørensen.

Andet studie finder effekt

DANFLU-2 står heller ikke alene med at dokumentere en effekt af højdosis influenzavaccine. Samtidig med den danske publikation blev resultaterne af GALFLU, et spansk søsterstudie, der er designet af Tor Biering-Sørensens forskningsgruppe med henblik på at kunne kombinere det med DANFLU-2, offentliggjort samtidig med DANFLU-2 i New England Journal of Medicine.

GALFLU blev gennemført i regionen Galicien og omfattede 103.169 unikke deltagere i alderen 65 til 79 år, fordelt over to influenzasæsoner (2023–2024 og 2024–2025).

Her var det primære endepunkt – indlæggelse for influenza eller lungebetændelse – signifikant lavere i højdosisgruppen: 174 af 67.093 deltagere (0,26 procent) mod 227 af 66.789 (0,34 procent) i standardgruppen. Det svarer til en relativ vaccineeffektivitet på 23,7 procent (95% CI 6,6–37,7).

For indlæggelse med laboratoriebekræftet influenza var forskellen endnu tydeligere: 63 tilfælde i højdosisgruppen (0,09 procent) mod 92 i standardgruppen (0,14 procent), svarende til en relativ effektivitet på 31,8 procent (95% CI 5,0–51,3). Forekomsten af alvorlige bivirkninger var ens i de to grupper.

Hvor DANFLU-2 altså viste en klar reduktion i rene influenzatilfælde, men ingen forskel på det samlede primære endepunkt, kunne GALFLU derimod dokumentere en signifikant effekt også på kombinationen af influenza og lungebetændelse.

Tor Biering-Sørensen fortæller, at en analyse af de samlede data og resultater fra DANFLU-2 og GALFLU, der bliver kaldt FLUNITY-HD, bliver publiceret i The Lancet i løbet af de næste dage.

”I FLUNITY-HD har vi designet studiet med en prædefineret, hierarkisk testsekvens. Det betyder, at når det primære endepunkt er signifikant, så kan vi gå videre ned i rækken af endepunkter og konkludere robust på dem. Derfor kan vi sige, at højdosis reducerer risikoen for indlæggelser med lungebetændelse og influenza, kardiorespiratoriske indlæggelser, influenza og indlæggelser af alle årsager. Det er den store forskel, og det er derfor FLUNITY-HD kommer til at få størst betydning internationalt,” siger han.

Forskellige lande giver forskellige resultater

Et centralt spørgsmål er, hvorfor GALFLU kunne vise en signifikant forskel på det primære endepunkt, mens DANFLU-2 ikke kunne. Ifølge Tor Biering-Sørensen handler forskellen i høj grad om måden, man koder diagnoser på i de to lande, samt hvor meget man tester for influenza.

”I Danmark tester vi stort set alle, der bliver indlagt med influenza, og cirka 99 procent har en positiv influenzatest hvis de får diagnosen influenza. I Spanien er det anderledes – der koder man langt flere influenzatilfælde under lungebetændelse. Det betyder, at deres kombinerede endepunkt fanger noget andet end vores. Det er en kodningsforskel, og den er afgørende for, hvorfor vi ikke ser den samme effekt på lungebetændelses indlæggelser i Danmark,” siger han.

Anders Peter Hviid mener også, at forskelle i resultater i høj grad kan tilskrives den måde, man opgør data på mellem de to lande.

”Jeg tænker, at de forskellige resultater på tværs kan tilskrives de forskelle, der er på, hvordan de to lande – Danmark og Spanien - tester for influenza, og hvilke infektioner der er i omløb og giver lungebetændelse. Det er vel noget, man generelt skal være opmærksom på med disse pragmatiske trials. At det kan være svært at harmonisere protokoller mellem forskellige lande med forskellige sundhedsvæsener og smittetryk,” siger han.