CRISPR skal fjerne årsagen til hjertekarsygdomme én gang for alle

ESC: Patienter med homozygotisk familiær hyperkolesterolæmi (HoFH) skal i fremtiden kunne kureres med én enkelt behandling. I forsøg med aber reducerer den enkeltstående behandling betragteligt og permanent en alvorlig risikofaktor for hjertekarsygdomme.

På kongressen ESC 2022 præsenterede det amerikanske medicinalfirma Verve Therapeutics mandag de seneste prækliniske resultater for deres eksperimentelle genterapeutiske lægemiddel VERVE-201 (Abstrakt #84659, ePoster). VERVE-201 er designet til at inaktivere genet angiopoietin-like 3 (Angptl3). ANGPTL3-proteinet hæmmer enzymerne lipoprotein-lipase samt endotel-lipase og øger derved plasmaværdierne af triglycerider og LDL--kolesterol. Tidligere forsøg har vist, at hvis mængden af ANGPTL3 reduceres med mere end 80 procent, falder niveauet af de to risikofaktorer for hjertekarsygdomme betragteligt.

VERVE-201 benytter en modificeret form for genredigeringsteknikken CRISPR kaldet baseeditering, hvor Cas9-nukleasen er deaktiveret og fusioneret til en adenosindeaminase. Ved hjælp af en guide RNA bliver proteinkomplekset ledt hen til et bestemt sted i Angptl3, hvor det kemisk omdanner et A•T-basepar til et G•C-basepar uden at skære i DNA-strengen. Mutationen introducerer et præmaturt stopkodon i genet, så der ikke dannes ANGPTL3-protein.

Behandlingen virker hurtigt og i mindst to år

Forskerne pakkede VERVE-201 i en lipidnanopartikel, der akkumulerer i leveren, og injicerede én dosis af det genterapeutiske lægemiddel i makakaber. Allerede den følgende uge var plasmaværdien af ANGPTL3 faldet med over 90 procent, og den holdt sig på dette lave niveau i mindst to år. Genetiske analyser af en leverbiopsi fra dag 15 efter injektionen viste, at Angptl3 var blevet baseredigeret som forventet og derved var sat ud af kraft i 61 procent af cellerne. Efter 730 dage var genet ligeledes sat ud af kraft i 61 procent af levercellerne. Der var ingen tegn på hverken kort- eller langsigtede leverskader.

Verve Therapeutics starter kliniske forsøg med VERVE-201 i løbet af 2022 og forventer, at det CRISPR-baserede lægemiddel i bedste fald kan komme på markedet i 2024.