En lille gruppe psoriasis­patienter oplever gang på gang behandlingssvigt

Der findes efterhånden et hav af effektive avancerede lægemidler til psoriasis – Medicinrådet har i skrivende stund anbefalet hele 17 forskellige behandlinger – men en mindre gruppe patienter oplever stadig gentagne behandlingssvigt.

Udfordringen med behandlingsresistens var omdrejningspunktet for en præsentation, som overlæge og professor Lone Skov fra Afdeling for Allergi, Hud- og Kønssygdomme ved Herlev og Gentofte Hospital samt Københavns Universitet holdt på det europæiske dermatologiske selskab EADV’s årsmøde i Paris i september.

”De nye antistoffer mod IL-17 og IL-23 er utrolig effektive og viser meget stor grad af afglatning hos hovedparten af patienterne. Men der er bare nogle patienter, som ikke er så heldige. I vores danske DERMBIO-database, som er en oversigt over alle, der får biologisk behandling for psoriasis i Danmark, kan vi se, at cirka seks procent af de registrerede patienter svigter på mere end tre forskellige behandlinger.”

I absolutte tal fylder de behandlingsresistente patienter altså ikke meget, men de optager meget plads i hovederne på dermatologerne, som har svært ved at knække koden.

”For langt størstedelen af patienterne går det supergodt, men de her resistente patienter får desværre kun nogen eller slet ingen effekt af behandlingen. Vi er nødt til at reflektere over, om der er noget, vi kan gøre anderledes,” siger Lone Skov.

Mangler viden om patienterne

Der findes ingen officiel definition af behandlingsresistens, men Lone Skov og hendes forskergruppe definerede i et tidligere studie behandlingsresistente psoriasispatienter som patienter, der har oplevet tre eller flere behandlingssvigt med biologiske lægemidler rettet mod mindst to forskellige signalveje.

Formålet var at undersøge prævalensen af behandlingsresistente patienter og såkaldte ’super-responders’ i en dansk kontekst samt at karakterisere disse patientgrupper.

Studiet omfattede 3.280 patienter fra DERMBIO-databasen med en gennemsnitsalder på 45 år, hvoraf 1.221 (37 procent) var kvinder. Blandt disse blev 214 (6,5 procent) klassificeret som behandlingsresistente og 207 (6,3 procent) som super-responders. De behandlingsresistente patienter havde en højere gennemsnitsvægt (100,6 kg vs. 90,6 kg; P < 0,0001) og et højere gennemsnitligt BMI (32,2 vs. 29,4; P < 0,0001) end de øvrige patienter i DERMBIO. Super-responders havde derimod højere socioøkonomisk status og færre komorbiditeter sammenlignet med kontrolgruppen (P < 0,0001).

Britiske forskere har brugt den samme definition af behandlingsresistens i en analyse af patienter i det britiske BADBIR-register. De fandt, at cirka fem procent af patienterne var behandlingsresistente, mens cirka seks procent var super-responders. Kvindeligt køn, kortere opfølgningsperiode i studiet, bedre livskvalitet ved baseline, høj hyppighed af behandling med adalimumab og lavere hyppighed af behandling med ustekinumab samt et højere antal komorbiditeter var associeret med behandlingsresistens.

”Det britiske register er meget større end det danske, og der er nogle overlap i forhold til, hvad der karakteriserer behandlingsrestens i de to registre, men der er også forskelle. Vi er langt fra at have et entydigt billede af, hvad der karakteriserer behandlingsresistente patienter, så vi skal måske begynde at undersøge nærmere, om der er nogle biologiske markører, som kan forklare fænomenet,” siger Lone Skov.

Mekanistiske årsager

Forskningen i mekanismerne bag behandlingsresistens er meget sparsom, men der er enkelte mindre studier, som finder mekanistiske forklaringer på, hvorfor nogle patienter svigter på biologisk behandling.

I et sydkoreansk case-kontrol-studie af 87 patienter med svær psoriasis var det innate immunsystem og neutrofil-associerede inflammatoriske mediatorer signifikant opreguleret i læsioner hos patienter, der havde oplevet svigt på biologisk behandling.

I et britisk studie udførte forskerne monitorering af immunceller hos 67 patienter med psoriasis før og under behandling med anti-TNF-lægemidlet adalimumab for at identificere immunologiske mediatorer for klinisk respons. De fandt, at forstærket NF-κB-signalering i type-2 dendritceller ved baseline forudsiger manglende respons på adalimumab ved psoriasis.

Endelig er der endnu upublicerede studier, som peger på, at der er en anden cytokinprofil end de klassiske TH-17 T-celler, IL-17 eller IL-23-profiler – nærmere bestemt type 1-interferon – udtrykt i huden på patienter, som ikke responderer på biologisk behandling.

Kortlægning af fænotyper

Skal man udlede noget fra de mekanistiske studier, er det ikke, at der er behov for nye lægemidler med nye targets, mener Lone Skov. Læren er derimod, at man er nødt til at lave en grundigere undersøgelse af patienter, der udvikler resistens, før man vælger den næste behandling.

”Det har vi ikke gjort hidtil, fordi de IL-17- og IL-23-targeterede lægemidler er så effektive. Vi har antaget, at det er hovedfænotyperne i psoriasis, og det er det nok også hos langt de fleste patienter. Men for nogle patienter er det bare ikke nok, og så må vi ind og undersøge, hvad det er for en immunologisk fænotype, de har i huden, før vi påbegynder den næste behandling,” siger Lone Skov.

Hun fortæller, at det i dag er muligt at lave disse undersøgelser og lade dem guide behandlingen.

”Det er bare ikke standardprocedure, men det er noget, man prøver at sætte i system mange steder i Europa. Det giver god mening, og det er noget, vi skal forsøge at blive klogere på.”

Hit hard, hit early

Et andet åbent spørgsmål er, om behandlingsresistens kan undgås ved at vælge en anden behandlingsstrategi i første linje, end man gør i dag. På EADV 2025 holdt den amerikanske dermatolog Andrew Blauvelt et oplæg, hvor han plæderede for en såkaldt ’hit hard, hit early’-strategi, hvor man, som navnet antyder, sætter ind med potent behandling tidligt i sygdomsforløbet.

Han fremhævede studier, der underbygger tesen om, at patienter, som får biologisk behandling tidligt i sygdomsforløbet, potentielt opnår et bedre respons end patienter, som først får biologisk behandling senere i forløbet. Blandt andet henviste han til STEPin-studiet, hvis formål det var at undersøge, om tidlig behandling med secukinumab af patienter med nyopstået moderat til svær plaque psoriasis er bedre end standard-lysbehandling. Et inklusionskriterium var, at patienterne ikke måtte have haft sygdommen i mere end ét år.

91,1 procent af patienterne i secukinumab-armen opnåede PASI 90 ved uge 52 sammenlignet med 42,3 procent i kontrolarmen. Et imponerende resultat i sig selv, men Andrew Blauvelt hæftede sig ved, at PASI 90-responsraten i STEPin-studiet var betydeligt bedre end i de to pivotale fase III-forsøg med secukinumab, hvor den gennemsnitlige sygdomsvarighed ved baseline var cirka 17 år. I disse studier opnåede cirka 60 til 70 procent af patienterne PASI 90.

”Det er en meget spændende diskussion, om man – ved at slå systemet helt ned fra start – får et bedre outcome. Vi ved i bund og grund ikke, om vi ville kunne forebygge, at patienterne svigter på behandling, hvis vi anlagde en mere aggressiv behandlingstilgang. Det er et af de helt centrale spørgsmål, som vi bør forskere videre i,” siger Lone Skov. 

Referencer

1. Prevalence and characterization of treatment-refractory psoriasis and super-responders to biologic treatment: a nationwide study, JEADV, 2022

2. Characteristics of ‘super responders’ and ‘super nonresponders’ to first biologic monotherapy for psoriasis: a nested case–control study, BJD, 2024

3. Enhanced NF-κB signaling in type-2 dendritic cells at baseline predicts non-response to adalimumab in psoriasis, Nature Communications, 2021

4. Association of Obesity and Innate Immune Markers With Resistance to Biologic Therapy in Psoriasis, Jama Dermatology, 2025

5. Secukinumab demonstrates superiority over narrow-band ultraviolet B phototherapy in new-onset moderate to severe plaque psoriasis patients: Week 52 results from the STEPIn study, JEADV, 2023

Artiklen er oprindeligt udgivet i Medicinske Tidsskrifters trykte magasin 'Specialisten'.