Mucus plugs spiller overset rolle i type 2-sygdomme

Mukøse blokeringer er ifølge professor Bart Lambrecht ved VIB Center For Inflammation Research, Gent University i Belgien, en af de mest oversete årsager til fikseret luftvejsobstruktion.

På et internationalt symposium om type 2-inflammationer, der blev afholdt virtuelt i Danmark den 13. november, satte han fokus på mekanismerne bag og muligheden for at behandle 'mucos plugs' hos patienter med svær type 2-inflammationssygdom. Han opfordrede til, at specialister bør tænke på 'mucus plugs' som en mulig forklaring hos de patienter, der trods maksimal behandling inklusiv behandling med steroider, ikke har en forbedring af luftvejsfunktionen.

"Studier af Dunican og Fahy fra 2018 viser, at der er en sammenhæng mellem graden af 'mucos plugs' og eosinofilkoncentrationen i spyt," sagde han.

"Jo højere eosinofilkoncentration des mere sandsynligt er det, at man ser 'mucos plugs' på CT-scanninger. Så eosinofiler bidrager på den ene eller anden måde til denne fænotype."

'Mucus plugs' også ved kronisk astma

En del forskning har forsøgt at forstå, hvorfor der nogle gange sker irreversibel og dødelig luftvejsobstruktion, som ofte er forårsaget af mukøse blokeringer, der lukker bronkierne fuldstændigt af.

"I astmaanfald, der er fatale, er mukøse blokeringer universelle," sagde Bart Lambrecht.

"Hos alle astmapatienter, der dør i et akut astmaanfald, kan man finde plugs i de små luftveje, og nogle gange også i de centrale luftveje. Plugs er desuden ikke kun til stede ved astma med dødelig udgang, men som Dunican og Fahy viste, ser man også ved svær astma med eosinofili, at disse alvorlig mukøse blokeringer fylder luftvejen med en tæt masse og at det kan være meget kronisk. Der mangler followupdata, men 'mucus plugs' er set på CT-scanninger op til otte år efter, at de første gang blev registreret."

Astma og den eosinofil respons

Forskerne har ifølge Bart Lambrecht påpeget ligheder mellem den mukøse blokering ved astma og den eosinofile respons, når kroppen vil skaffe sig af med et fremmedlegeme f.eks en indvoldsorm. Ved at samarbejde, omringer eosinofilerne parasitten, frigør de toxiske granule proteiner EPO, ECP og EDN, og producerer lepid mediatorer for at tiltrække flere celler samt udløser sammentrækning af den glatte muskulatur for at udstøde fremmedlegemet. Hvis ikke dette rækker, kan eosinofilerne initierer en fibrotisk reaktion, hvor der dannes en skal af kollagen omkring fremmedlegemet.

"I stigende grad tænker vi, at astma er en sygdom, som ligner denne immunrespons, som eosinofilerne står for," sagde Bart Lambrecht.

"Ved mikroskopi af prøver fra en patient, der er død i et akut astmaanfald, kan man, udover udfyldning med mucus, også som ved bekæmpelse af parasitten, se eosinofiler omkring og tegn på fibrose. Den samme respons med svømmende eosinofiler og fibrose ser man også ved svær kronisk astma.

Før troede vi desuden, at astma var en generaliseret type 2-immunrespons, som affekterede alle luftveje simultant, men nu mener vi, at der oftest er tale om en lokal respons, fordi man - ved obduktioner af patienter døde af astma - kan se disse lokaliserede spredte plugs i lungevævet. Desuden finder man hyppigere og højere koncentrationer af eosinofiler omkring de blokerede luftveje, end man gør ved dem, der ikke er blokeret.

Charcot-Leyden krystaller

Med biologiske præparater er der kommet flere behandlingsmuligheder i forhold til type 2-sygdomme. Man kan blokere både Il 4 og Il 13 med dupilumab og IgE receptorene med omalizumab. Det har en effekt både på inflammationen, remodellering af væv, kontraktion af glatte muskler og den mukøse produktion.

Men de mukøse blokeringer indeholder ifølge Bart Lambrecht desuden krystaller fra galectin-10 protein, de såkaldte Charcot-Leyden krystaller, og erfaringen er, at selv hos patienter, der behandles med omalizumab, kan man fortsat se disse krystaller.

"Det er meget usædvanligt, at et protein krystalliserer. Derfor kan det heller ikke være et tilfælde i forbindelse med de mukøse blokeringer. Nogle mener, at krystallerne blot er en markør for eosinofili. Men vi tror faktisk, at krystallerne spiller en vigtig rolle i selve sygdommen," sagde han.

For at blive klogere på krystallernes rolle for dannelsen af de mukøse blokeringer undersøgte forskerne slimen fra sinus fra patienter med kronisk bihulebetændelse med polypper.

"Ved hjælp af krystallografi begyndte vi at forstå, hvordan krystalformen blev skabt," sagde Bart Lambrecht.

"Det er næsten som at bygge med Lego klodser, hvor dimere danner lange kæder ved at koble sig til hinanden med en slags tyrosin-klo."

Markør eller årsag

Spørgsmålet er, ifølge Bart Lambrecht, om de Charcot-Leyden krystaller, som findes i mukøse blokeringer, så blot er markører på sygdom, eller om de kan inducere inflammation.

"Det sidste var, hvad man så i museforsøg, hvis mus fik tilført krystallerne direkte gennem luftrøret," sagde han.

"Seks timer efter, vi triggede traumereaktionen, så vi, at krystallerne provokerede og boostede mucos-produktionen hos mus, som var humaniseret med væv fra astmapatienter."

Forskerne har i en model med humaniserede mus kaldet Galileo mus, vist, at hvis de eksponeres for krystaller, udvikler de mere alvorlig sygdom og mukøse blokeringer i de små lufteveje, og de mener, at krystallerne er med til at holde sygdommen i gang.

"Il-13 medvirker til at frigive slim, og sammen med eosinofilerne, som frigives af Il-4, medvirker Il-5 til at omforme den slim til noget, der ligner tørt lim. Og det er den konsistens, som astmapatienter oplever, når de hoster 'mucus plugs' op," sagde Bart Lambrecht.

"Ud over det, medvirker Il-5 desuden til, at eosinofilerne udstøder DNA, og i den proces dannes Charcot-Leyden krystaller, som låser substansen fast og blokerer luftvejen. Vi bliver mere og mere overbeviste om, at disse 'mucos plugs', hvor krystallerne stikker ud som nåle, stimulerer epitelcellerne og dermed skaber det ideelle miljø for at holde processen i gang og frigive mere IL-13 og Il-5, så der producere meres slim, flere krystaller og mere blokking."

Antistofbehandling

Sammen med andre forskere i Belgien har Bart Lambrecht arbejdet på at udvikle præparater, der kan modvirke krystallernes skadelige effekt.

"Vi inducerede krystallerne i lamaer og producerede antistoffer, som binder til spidserne af krystallerne og får dem til at skrumpe på den lange led," sagde han.

"Hvis man tager materie fra bihulerne hos patienter med svær kronisk bihulebetændelse med polypper, vil det også vise sig at være fuld af Charcot-Leyden krystaller. Her kaldes processen the barbed wire, fordi krystallerne vikles sammen og sidder fast i bihulerne. Hvis man tilfører antistoffer, vil krystallerne også her skrumpe, og forventning er, at når massen bliver mindre fast, kan den lettere fjernes operativt. Vi mener, at antistoffer kan gives til astmapatienter, der har problemer med svære mukøse blokeringer i luftvejene."

Det internationale symposium blev afholdt på initiativ af Sanofi Genzyme.