Stor svensk analyse udfordrer klassiske diagnosegrænser

Genetisk risiko for psykiatriske lidelser samler sig i seks brede og delvist overlappende mønstre. Det viser et nyt svensk-amerikansk registerstudie, der udfordrer både den skarpe opdeling mellem diagnoser og idéen om én fælles genetisk sårbarhed for al psykopatologi.

Den genetiske risiko bag psykiatriske lidelser følger ikke de diagnostiske grænser én til én.

I et stort svensk-amerikansk registerstudie identificerer forskere seks overordnede genetiske risikofaktorer på tværs af 18 psykiatriske lidelser og rusmiddellidelser: psykotiske lidelser, eksternaliserende lidelser, angstlidelser, neuroudviklingsforstyrrelser, affektive lidelser og spiseforstyrrelser.

Fundene bygger på analyser af 3.021.948 personer født i Sverige mellem 1960 og 2000 af svenskfødte forældre. Personerne blev fulgt frem til 2018, hvor gennemsnitsalderen var 40,9 år. Forskerne brugte svenske nationale registre, blandt andet det svenske fler-generationsregister og det nationale patientregister, og beregnede familiebaserede genetiske risikoscorer ud fra diagnoser hos slægtninge fra første til femte grad.

Studiet er offentliggjort i JAMA Psychiatry.

Forskerne konkluderer, at den genetiske risikostruktur hverken passer med en model, hvor hver diagnose har sin egen adskilte genetiske baggrund, eller med en model, hvor psykiatriske lidelser primært afspejler én fælles genetisk risikodimension. I stedet placerer resultaterne sig midt imellem: seks brede klynger, som er klinisk genkendelige, og som samtidig er beskedent til moderat genetisk korrelerede.

Seks genetiske risikoklynger

Forskerne delte populationen i to lige store grupper. I den ene halvdel gennemførte de eksplorativ faktoranalyse, og i den anden halvdel testede de modellen med konfirmatorisk faktoranalyse. Seks-faktormodellen havde god statistisk tilpasning og klarede sig bedre end alternative modeller, hvor blandt andet angstlidelser og affektive lidelser blev slået sammen.

Den psykotiske faktor omfattede skizofreni, skizoaffektiv lidelse, paranoid psykose, uspecificeret psykose og akut psykose. Alle fem diagnoser havde tydelig belastning på den psykotiske faktor. Bipolar lidelse belastede også den psykotiske faktor, men svagere end på den affektive faktor.

Den eksternaliserende faktor var især drevet af alkohol- og stofmisbrug. ADHD belastede både den eksternaliserende faktor og faktoren for neuroudviklingsforstyrrelser. Autismespektrumforstyrrelser lå klart på den neuroudviklingsmæssige faktor.

Angstlidelser udgjorde en selvstændig genetisk faktor med belastning fra fobisk angst, panikangst, generaliseret angst og OCD. Major depression havde genetisk belastning på både angstfaktoren og den affektive faktor. OCD havde den laveste belastning på angstfaktoren, hvilket forskerne fremhæver som foreneligt med, at OCD i DSM-5 blev placeret uden for angstlidelserne.

Den affektive faktor var især drevet af major depression og bipolar lidelse. Spiseforstyrrelsesfaktoren byggede på anoreksi og bulimi, men forskerne beskriver selv faktoren som mindre stabil end de øvrige, fordi begge lidelser var sjældne i materialet.

Bipolar lidelse grupperede stærkest med affektive lidelser

Et centralt fund er placeringen af bipolar lidelse. I flere nyere molekylærgenetiske analyser har bipolar lidelse ligget tæt på skizofreni og andre psykotiske lidelser, og genetiske korrelationer mellem skizofreni og bipolar lidelse er ofte rapporteret som høje.

I den svenske registeranalyse havde bipolar lidelse derimod stærkere belastning på den affektive faktor end på den psykotiske faktor. Forskerne vurderer, at fundet stemmer bedre med klassiske familiestudier, hvor bipolar lidelse har vist betydelig familiær sammenhæng med major depression og mere moderat sammenhæng med skizofreni.

Forskerne peger på flere mulige forklaringer på forskellen mellem den nye analyse og tidligere molekylærgenetiske studier. Den svenske analyse bygger på ét samlet nationalt registermateriale med en ensartet diagnostisk ramme, mens mange molekylærgenetiske analyser bygger på sammensatte internationale datasæt med forskellig rekruttering, forskellig diagnosepraksis og i nogle tilfælde selvrapporterede symptomer eller diagnoser.

Et andet fund handler om PTSD. Posttraumatisk belastningsreaktion var den diagnose, der havde den bredeste genetiske profil i analysen. PTSD belastede både den affektive faktor, den eksternaliserende faktor og angstfaktoren. Forskerne beskriver dermed PTSD som en diagnose, hvor den genetiske risikostruktur går på tværs af flere etablerede psykiatriske domæner.

Major depression fremstod også som en tværgående diagnose. I den eksplorative analyse belastede depression både angstfaktoren og den affektive faktor, mens belastningen på den affektive faktor blev tydeligere i den konfirmatoriske analyse.

Restkorrelationer peger på klinisk relevante forbindelser

Selv om seks-faktormodellen passede godt til data, forklarede den ikke alle genetiske sammenhænge mellem diagnoserne. Forskerne fandt flere restkorrelationer, hvor modellen undervurderede den genetiske sammenhæng mellem bestemte diagnosepar.

De mest markante restkorrelationer sås mellem skizofreni og autismespektrumforstyrrelser, bipolar lidelse og skizoaffektiv lidelse, skizofreni og skizoaffektiv lidelse, autismespektrumforstyrrelser og OCD, PTSD og major depression, skizofreni og paranoid psykose, ADHD og major depression samt OCD og anoreksi.

Forskerne vurderer, at restkorrelationerne viser en begrænsning ved selv store og komplekse faktormodeller. Modellen kan identificere brede genetiske risikodomæner, men den indfanger ikke nødvendigvis alle mere specifikke genetiske forbindelser mellem enkelte lidelser.

Ikke et klinisk risikoværktøj

Studiet bygger på familiebaserede genetiske risikoscorer, som ikke er det samme som polygenetiske risikoscorer. Scorerne er beregnet ud fra sygdomsforekomst i udvidede slægtskaber og korrigeret for blandt andet samboende familieforhold. De er derfor et forskningsmål for genetisk disposition på populationsniveau og kan ikke bruges som individuel risikoberegning i klinikken.

Forskerne fremhæver også flere begrænsninger. Diagnoserne i de svenske registre er kliniske diagnoser og ikke forskningsdiagnoser. Resultaterne afhænger derfor af kvaliteten og stabiliteten i svensk diagnostisk praksis gennem flere årtier. Samtidig er familiebaserede genetiske risikoscorer skævt fordelte, især for sjældne lidelser, hvor mange familier ikke har nogen registrerede tilfælde.

Forskerne gennemførte dog en række supplerende analyser, som støttede hovedresultatet. De gentog analyserne med forskellige statistiske transformationer, med en alternativ metode til beregning af familiebaseret genetisk risiko, med en anden rotationsmetode i faktoranalysen og med opdeling i to fødselskohorter. Seks-faktormodellen var gennemgående robust.