Udfordringer tidligt i livet er forbundet med udvikling af inflammatoriske sygdomme

Et dansk studie af mere end to millioner børn viser, at biologiske udfordringer i de tidlige leveår er forbundet med øget risiko for pædiatrisk debut af immunmedieret inflammatorisk sygdom (pIMID). Overraskende nok viser studiet derimod, at familiære udfordringer er forbundet med en lavere risiko for pIMID, hvilket ifølge seniorforsker Mikkel Malham kan pege på ulighed i sundhed.

”Med dette meget store datamateriale afdækker vi, hvordan mange forskellige faktorer tilsammen påvirker risikoen for at udvikle immunmedierede sygdomme i barndommen. Nu handler det om at finde faktorer, man faktisk kan ændre på politisk eller klinisk, så færre udvikler sygdommene,” siger Mikkel Malham, seniorforsker og afdelingslæge på Børne- og Ungeafdelingen på Hvidovre Hospital. Han er førsteforfatter til studiet, der er udgivet i Journal of Autoimmunity.

Hidtil har feltet været præget af retrospektive studier, hvor man for eksempel har spurgt voksne med immunmedierede sygdomme om deres kostvaner i barndommen. Det kan de færreste huske, så der er meget recall bias forbundet med den slags studier, fortæller Mikkel Malham. Desuden har studierne været små, og man har typisk undersøgt én enkelt risikofaktor ad gangen.

”Overordnet viser studiet, at når flere faktorer optræder sammen, øges risikoen markant. Det fortæller os, at sygdommene har en kompleks ætiologi, hvor genetik, mikrobiom og miljø spiller sammen,” siger Mikkel Malham.

Sådan gjorde forskerne

Studiet er baseret på data fra alle børn født i Danmark mellem 1981 og 2015 (N=2.123.827). Udfordringer i de første 1.000 dage af børnenes liv blev indhentet fra danske registre og inddelt i tre kategorier: biologiske, materielle og familiære. Biologiske udfordringer inkluderer for eksempel for tidlig fødsel eller fødsel ved kejsersnit. Materielle udfordringer inkluderer for eksempel forældrearbejdsløshed eller fattigdom. Og familiære udfordringer inkluderer for eksempel sygdom i den nærmeste familie, forældre med stof- eller alkoholafhængighed eller forældre, der er dømt for kriminalitet af voldelig eller seksuel karakter.

Formålet var at undersøge sammenhængen mellem disse tidlige udfordringer og forekomsten af pædiatrisk debut af immunmedieret inflammatorisk sygdom (pIMID), herunder autoimmun leversygdom, inflammatorisk tarmsygdom, juvenil idiopatisk artrit, vaskulit og systemisk lupus erythematosus.

I løbet af opfølgningsperioden udviklede i alt 9.070 børn pIMID. Af disse udviklede 299 (3 procent) autoimmun leversygdom, 4150 (46 procent) inflammatorisk tarmsygdom, 4519 (50 procent) juvenil idiopatisk artrit, 184 (2 procent) vaskulit og 142 (2 procent) systemisk lupus erythematosus. Den mediane debutalder var 12,9 år.

Biologiske udfordringer øger risiko

Biologiske udfordringer var forbundet med en øget risiko for pIMID i et tydeligt dosis-respons-forhold. For børn med to biologiske udfordringer var den justerede hazard ratio på 1,22 (95 % CI: 1,07-1,40), mens den for børn med tre til fire biologiske udfordringer var 1,33 (95 % CI: 1,16-1,52). Ved fem eller flere biologiske udfordringer steg risikoen yderligere (aHR 1,76; 95 % CI: 1,38-2,24).

Den stærkeste enkeltstående risikofaktor var at have en førstegradsslægtning med en inflammatorisk sygdom, hvilket var forbundet med en aHR på 2,77 (95 % CI: 2,43-3,16).

Også fødsel ved kejsersnit var forbundet med en højere risiko for pIMID (aHR 1,25; 95 % CI: 1,16-1,35), men effektstørrelsen var meget lille, påpeger Mikkel Malham.

”Det er forsvindende få patienter, hvor fødsel ved kejsersnit kan forklare sygdommen. I vores materiale svarer det til, at der er 0,7 ekstra tilfælde af immunmedierede sygdomme per 10.000 individer fulgt i ét år, som kan forklares med kejsersnit.”

Det er så lille en forskel, at det ikke bør bekymre forældre til børn med kejsersnit, siger Mikkel Malham.

”Jeg møder forældre til børn med inflammatoriske tarmsygdomme (IBD), der har dårlig samvittighed over, at de har født ved kejsersnit. Men vores data viser, at risikoen er så lille, at det ikke er noget, den enkelte familie skal bekymre sig om. Det er noget, vi kan se på, når vi laver mikrobiomforskning eller undersøger de mekanismer, der ligger til grund for sygdommene. Det er ikke vigtigt i vores kliniske hverdag,” siger han.

Overraskende fund

Det måske mest overraskende resultat er, at familiære udfordringer i barndommen var associeret med en lavere risiko for pIMID. Tre eller flere familiære udfordringer var således forbundet med en aHR på 0,66 (95 % CI: 0,41-1,08). De fleste individuelle faktorer i denne dimension var ligeledes associeret med en lavere risiko for at blive diagnosticeret med pIMID.

”Det havde vi ikke forventet. Vi har tænkt længe over, hvordan det skal tolkes, og det bliver ren spekulation, men vi tror, det skyldes forsinket diagnostik. Vores teori er, at børn med mange udfordringer i hjemmet går i længere tid med symptomer, før de bliver udredt,” siger Mikkel Malham.

Hvis den teori holder vand, peger det på ulighed i sundhed, siger han.

”Det er tankevækkende, og det stiller spørgsmål ved, om vi reelt har et lige sundhedsvæsen. Det relaterer sig til et opfølgende studie, som vi har under review, der netop viser, at børn med udfordringer i hjemmet udvikler mere alvorlig sygdom.”

Der blev ikke fundet en klar sammenhæng mellem materielle udfordringer og risiko for pIMID. Visse enkeltfaktorer viste dog associationer. En lang forældreuddannelse på mere end 12 år var forbundet med en let øget risiko (aHR 1,13; 95 % CI: 1,03-1,23), mens langvarig forældrearbejdsløshed var associeret med en reduceret risiko (aHR 0,84; 95 % CI: 0,78-0,90).

Genetik er den væsentligste faktor

Forskergruppen arbejder nu på at udvide datagrundlaget med registre fra Danmark, Sverige, Norge og Skotland. Planen er at undersøge sygdomsforløbene i detaljer og måske identificere områder, hvor der kan sættes ind politisk – for eksempel med social støtte og bedre adgang til lægehjælp.

Mikkel Malham understreger dog, at genetik er den stærkeste faktor for udvikling af pIMID.

”Vi kan ikke intervenere mod genetik, men det er vigtigt, at patienter med disse sygdomme ikke dermed drager den konklusion, at de ikke skal have børn af frygt for at videregive sygdommen. Det er vigtigt at understrege, at risikoen for, at barnet får sygdommen, stadig er meget lav.”