Mysteriet om Statens Serum Instituts tal for indlagte

Endokrinologisk Tidsskrift

-først med nyheder om ny medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser

Metformin er svær at skubbe af tronen

Selv om talrige nye midler til type 2-diabetes er sendt ud på det europæiske marked, er det 60 år gamle lægemiddel metformin stadig førstelinjebehandling. Danske endokrinologer, der forsker i midlets effekter, vurderer dog, at metformins position er truet på længere sigt.

GLP-1-receptor antagonister, SGLT2-hæmmere og DPP-4-hæmmere. Det er bare nogle af de nye typer af lægemidler, som de seneste år er kommet på markedet til behandling af type 2-diabetes. Trods nyhedsværdien og god dokumentation for effekt og sikkerhed har de nye midler ikke haft held med at skubbe det godt 60 år gamle lægemiddel metformin af banen som førstelinjebehandling - det på trods af, at der for netop dette præparat endnu mangler store og stærke studier, der med overbevisende evidens dokumenterer, at midlet er i stand til at reducere risikoen for makrovaskulær sygdom hos patienter med type 2-diabetes. Det eneste man med sikkerhed ved er, at metformin er effektivt til at reducere blodsukkeret og også i mindre grad kropsvægten.

En række danske endokrinologer, der forsker i metformins virkninger, vurderer, at metformins position er truet på sigt, men at det vil forblive førstelinjebehandling en rum tid endnu. Det gælder f.eks. Allan Vaag, der som overlæge ved Steno Diabetes Center Copenhagen og professor ved Biomedicinsk Institut på Københavns Universitet selv har forsket i lægemidlet gennem årene. Sammen med kolleger publicerede han sidste efterår et studie i tidsskriftet Science Translational Medicine, der belyste hvilke biomarkører, der kan prædiktere metformins virkninger og bivirkninger.

Han kalder metformin for ”et af de hidtil bedste, billigste og veldokumenterede lægemidler mod type 2-diabetes på markedet.” Ikke desto mindre har ankomsten af SGLT2-hæmmere og GLP-1-receptoragonister efter hans vurdering ”i den grad kastet alting op i luften” og ”fuldstændigt revolutioneret diabetesbehandlingen.”

”Der er ingen tvivl om, at de to stoffer er særdeles stærke konkurrenter til at true metformins plads som førstevalg i behandlingen af type 2-diabetes. Det er dér, diskussionen er nu: burde vi i virkeligheden indlede behandlingen med en GLP-1-receptoragonist eller en SGLT2-hæmmer afhængigt af patientens risikoprofil, før vi påbegynder metforminbehandlingen - eller skal vi iværksætte behandlingerne samtidigt med metformin,” siger Allan Vaag.

Debat blandt endokrinologer

Før SGLT2-hæmmere og GLP-1-receptoragonister kom på markedet, har metformin været det diabetesstof, der har haft den bedste risikoprofil for hjerte-kar-sygdomme. På den front har midlet set ud til at gavne patienterne, dog uden en meget stærk evidens for effekten overfor de kliniske mest vigtige effektmål.

”Metformins største problem er, at det ikke har leveret så gode data for, at det også kan reducere åreforkalkningen og derved mindske risikoen for blodpropper i hjertet, hjernen og benene,” siger han.

Metformin blev førstelinjebehandling efter, at det såkaldte UKPDS-studie tydede på, at midlet havde god effekt på patienter med type 2-diabetes. Resultaterne fra studiet gjorde det mainstream - eller rettere mainstay - at behandle patienter med type 2-diabetes med metformin. Siden dengang er stort set alle patienter blevet opstartet på metformin. Og sådan er det stadigvæk, selvom UKPDS-konklusionerne sidenhen har været omdiskuterede. Det, at der er blevet sat spørgsmålstegn ved dem, har rejst en debat blandt endokrinologer, om det overhovedet stadig kan retfærdiggøres at holde fast i metformin som førstelinjebehandling. Et afgørende forhold er, at de to nye spillere i klassen nærmest har ‘blæst diabetesverdenen omkuld’ med deres uomtvistelige positive effekter overfor hjerte-kar-sygdom og død ved type 2-diabetes. Metformin er derfor kommet til kort i den direkte sammenligning med SGLT2-hæmmere og GLP-1-receptoragonister. Det stiller endokrinologerne i et dilemma, siger Allan Vaag.

”Når man således ikke har den allerbedste dokumentation for effekten, rejser det spørgsmålet, om endokrinologerne så overhovedet længere skal give metformin,” siger Allan Vaag. Imidlertid er det efter Allan Vaags vurdering endnu for tidligt helt at skubbe metformin ud af ligningen.

”Hvis ikke metformin gør væsentlig gavn i sig selv, er det selvklart irriterende for patienterne at skulle gå og tage det, da det ikke altid har så stor effekt på blodsukkeret, som man kunne ønske sig, og samtidigt også kan give mavegener. Men ser man på de erfaringer, man har med stoffet i klinikken, samt det forhold at de nye lægemidler er testet i en kombination med metformin, er det imidlertid for tidligt helt at dømme metformin ude som førstelinjebehandling ved type 2-diabetes,” siger han.

Forsker, træd baglæns

Når forskere således har designet studier til afprøvning af de nye konkurrerende lægemidler på markedet, er der hidtil ingen, der har turdet at udfordre metformins rolle som førstelinjebehandling ved gøre det uden metformin. Alle studier er karakteriseret ved, at de nye stoffer er lagt oven i metforminbehandlingen. Det har efter Allan Vaags vurdering været det rigtige at gøre set i lyset af, at patienten aktuelt får den aktuelt bedst mulige behandling.

”Studiernes målsætning har ikke været at skubbe metformin ud af sin position men at kaste lys over, om det var muligt at gøre det endnu bedre. Og her har de nye stoffer vist sig så fortræffelige, at forskerne nu er tvunget til at træde et skridt baglæns og spørge, om midlet ville have virket lige så godt og måske endda bedre, hvis de havde undladt at behandle patienterne med metformin samtidigt,” siger Allan Vaag, der ikke har kendskab til, at sådanne lodtrækningsstudier er i gang i det nødvendige omfang.

”Den slags studier er ikke noget, medicinalindustrien kan tjene mange penge på, da de nye lægemidler allerede nu i stor stil tillægges metformin frem for at træde i stedet for den igangværende behandling.

Selv om industrien nok godt vil støtte dem, vil de næppe tage ansvaret for dem alene. Sådanne studier bliver kun søsat, hvis akademiske forskergrupper beslutter sig for at gøre det,” siger han.

Selv om der endnu ikke findes store lodtrækningsstudier, der sammenholder de nye lægemidler med metformin, peger delstudier og bagudrettede subgruppeanalyser alligevel i retning af, at de nye lægemidler reducerer risikoen for makrovaskulær sygdom hos ikke-metforminbehandlede patienter. På årets European Society of Cardiology (ESC)-kongres i august blev der f.eks. fremlagt data fra VERTIS CV-studiet, der afprøvede SGLT2-hæmmeren ertugliflozin. Da 24 procent af patientgruppen ikke fik metformin, var det muligt at lave en subgruppeanalyse af, hvor stor gavn denne gruppe havde af behandling med SGLT2-hæmmer. Analysen tydede på, at SGLT2-hæmmere leverer kardiovaskulære fordele, som er uafhængige af metformin.

”Studiet går jo i retning af det, vi søger ved at give os en idé om, hvor godt de nye midler virker, når de står alene frem for på toppen af metformin. Selv om sådanne retrospektive studier har svagheder, så tyder VERTIS CV-studiet på, at patienterne opnår den samme effekt ved at give de nye stoffer alene, som man gør ved at give det sammen med metformin,” siger Allan Vaag.

Metformin virker i tarmen

Før man tillægger den slags studier alt for stor vægt, skal man dog minde sig selv om, at der er tale om subgruppeanalyser - ikke studier, der er designet til at undersøge, om behandlingen med de nye stoffer kan stå alene. Det pointerer Filip Krag Knop, der ud over at være professor i endokrinologi ved Københavns Universitet også er leder af Center for Klinisk Metabolisk Forskning på Herlev og Gentofte Hospital samt overlæge ved Steno Diabetes Center Copenhagen.

”Når studierne er så store, så kan selv subgruppeanalyser godt være baseret på relativt mange patienter. Men studierne er ikke designet til at besvare det spørgsmål. Så derfor er vægten af evidensen ikke helt den samme. Vægten havde været større, hvis studiet var designet til at besvare spørgsmålet: er metformin lige så godt som de nyeste midler til at behandle type 2-diabetes?”

Som et eksempel på, at det godt kan lade sig gøre at designe sådanne studier, peger Filip Krag Knop på det randomiserede studie SURPASS-1, der sammenligner effekter af det endnu ikke markedsførte diabetesmiddel tirzepatide - en dual GIP/GLP1-receptoragonist, der ud over at aktivere GLP-1-receptoren også rammer GIP-receptoren. Studiet viser, at en meget stor del af de patienter, der bliver behandlet med tirzepatide får normaliseret blodsukkeret.

”Studiet understreger, at man godt kan lave studier uden metformin. Det indikerer, at fremtiden godt kunne involvere studier, hvor man også tester metformin op imod f.eks. tirzepatide hos patienter, der ikke i forvejen er i behandling med metformin,” siger han.

Filip Krag Knop tager også resultaterne som et udtryk for, at patienterne kan opnå de samme effekter ved at tage tirzepatide alene som sammen med metformin.

”Tirzepatide bliver formentlig det nye sort, fordi det udover at sænke blodsukkeret også har vanvittigt gode effekter på både reduktion af blodtryk og kropsvægt hos patienterne. Det har gjort, at man er begyndt at overveje, om det så overhovedet er relevant at give dem metformin. Og det er et godt spørgsmål, som vi desværre ikke har lavet studier, der endnu er i stand til at besvare,” siger han.

Filip Krag Knop og hans forskergruppe har gennemført to studier, der skal kaste lys over metformins biologiske virkningsmekanisme og forsøger at finde svar på, om metformins GLP-1-stimulerende effekt i virkeligheden er det, der gør metformin til så godt et lægemiddel.

Studierne bygger videre på tidligere studier, der viser, at metformin stimulerer kroppens egen GLP-1-produktion fra tarmen. Det ene studie, der havde læge Emilie Bahne fra Filip Krag Knops forskergruppe som førsteforfatter, er allerede publiceret i tidsskriftet JCI Insight, mens publiceringen af det andet studie stadig er undervejs.

Virker kun på fasteblodsukkeret

Bahne og kollegers studie inkluderede patienter, der normalt er i fast behandling med metformin, men som i ugen op til forsøget holdt pause fra behandlingen. Studiet strakte sig over fire dage, hvor forsøgsdeltagerne på to af dagene fik metformin med samtidig infusion af en GLP-1-receptorantagonist eller saltvand i forbindelse med et måltid. På to andre dage fik deltagerne placebo - i stedet for metformin - med samtidig infusion af GLP-1-receptor-antagonist eller saltvand. På den måde kunne Bahne og hendes kolleger isolere den blodsukkersænkende effekt af metformin-induceret GLP-1-udskillelse fra tarmen, forklarer Filip Krag Knop.

”Vores hypotese var, at metformins stimulerende effekt på kroppens egen GLP-1-produktion er vigtig for metformins positive effekter – og dermed en forklaring på, hvorfor det generelt er sådan et fantastisk lægemiddel. Og den hypotese bekræftede studiet delvist ved at vise, at effekten af metformin på blodsukkerkoncentrationen er afhængig af GLP-1. GLP-1-sekretionen forklarer ikke alle metformins virkninger, men det bidrager til det. Vi konkluderede, at metformin øger GLP-1-sekretionen, hvilket formentligt bidrager væsentligt til metformins blodsukkersænkende effekt efter et måltid,” siger Filip Krag Knop, der tilføjer, at resultaterne fra studiet i sig selv indikerer, at den GLP-1-stimulerende effekt af metformin kan udgøre helt op til 75 procent af metformins samlede blodsukkersænkende effekt under et måltid. De resterende 25 procent tilskriver han en forbedring af forsøgsdeltagernes følsomhed overfor insulin og muligvis en reduktion af leverens glukoseproduktion.

”Det er vigtigt at tage disse tal med et gran salt, eftersom studiet er udført som et ’akut’ studie med blot en enkelt dosering af metformin. Resultaterne fra vores andet og endnu upublicerede studie, der gik ud på at sammenholde 14 dages behandling med metformin med 14 dages behandling med placebo, viser nogle lidt anderledes resultater på blodsukkerkoncentrationerne efter måltider,” siger Knop.

Resultaterne fra dette studie tyder efter hans vurdering mere på, at metformins GLP-1-stimulerende effekt virker på fasteblodsukkeret frem for måltidsblodsukkeret. Det fund synes han giver god mening eftersom menneskekroppen ikke optager metformin specielt hurtigt. Metformin opholder sig derfor lang tid og bevæger sig godt langt ned i tarmen, hvor der findes rigtig mange GLP-1-producerende celler. Patienter, der tager metformin to-tre gange dagligt, vil formentlig have metformin i tarmen, der kan stimulere GLP1-sekretionen i tidsrummet mellem måltiderne, og det svarer til at være i en slags fastende tilstand.

”Så vores nye take på det her er faktisk, at vi stadig tror på, at metformins GLP1-stimulerende effekt bidrager til metformins overordnede glukosesænkende effekter, men at det gør sig mest gældende ved at virke på fasteblodsukkeret,” siger han.

Leveren ikke i spil

Niels Jessen, klinisk professor ved Aarhus Universitet, overlæge og forskningschef ved det nye Steno Diabetes Center i Aarhus, er sammen med sin egen forskergruppe ligeledes nået frem til, at metformin virker i tarmen. Det skete efter, at gruppen i årevis arbejdede ud fra en hypotese om, at metformin virkede i leveren.

”I årevis har vi forsket i metformins effekter ud fra en forestilling om, at det var den del af kroppen, som man kunne behandle med metformin. Den teori har vi troet så meget på, at vi har oplært vores medicinstuderende i, at leveren var målorganet eftersom, at metformin fik organet til at frigive mindre sukker. Men vi var forkert på den,” siger Niels Jessen.

Øjenåbneren var et studie, som hans forskergruppe gennemførte tilbage i 2018. Studiet skulle levere dokumentation for, at det var patienternes genetiske arvemateriale, der afgjorde, hvor stor effekt, de havde af metformin. Men da gruppen med vilje afprøvede midlet på de forsøgspersoner, der ifølge deres genetiske profil ikke skulle opnå en gavnlig effekt, virkede metformin overraskende fint. Det var startskuddet til et nyt studie, hvor forskergruppen randomiserede nydiagnosticerede patienter til metformin eller placebo.

”Ud over at dokumentere, at metformin generelt sænker blodsukkeret, som det skal, så viste det også, at midlet slet ikke virker i leveren - målorganet var tarmene,” siger Niels Jessen.

Opdagelsen fik tidligere studiers uforklarlige resultater til pludselig at give fint mening.

”For at være helt sikre i, at det virkelig er tarmen, der er metformins målorgan, har vi siden allieret os med læger, der behandler leversyge patienter, og fået dem til via katetre at gå ned i den blodåre, der bygger bro mellem leveren og tarmen for dér at give metformin. Resultaterne bekræftede, at metformin fik tarmen til at optage og omdanne sukker fra blodet,” siger han.

I hvor høj grad midlet inducerer dannelse af GLP-1 kan han dog ikke sige med sikkerhed.

”Vores studier tyder på, at metformin kun gør det en lille smule. Det er næppe en bærende effekt. Effekten udspringer nok snarere af, at mennesker i modsætning til dyr er ret dårlige til at transportere plantestoffer, som metformin jo er, rundt i kroppen. I stedet bliver det liggende nede i tarmen, hvor det får det tarmvæggen til at optage og omdanne sukker til mælkesyre. Og det er ikke noget, tarmen normalt gør.

Filip Krag Knops studier tyder på, at GLP1 har en større rolle for metformins effekt end den, I når frem til. Hvor sikre er I på jeres konklusion?

”Forskere arbejder jo med hypoteser og tager forskellige standpunkter. At vi har brugt og udforsket metformin siden 50’erne og stadig ikke er særligt enige i dag så mange år efter, fortæller jo, hvor svært det er. Vi har ikke gjort os selv arbejdsløse,” siger Niels Jessen og pointerer, at det eneste, der er konsensus om, er, at metformin virker i tarmen.

Om det så er GLP1 eller sukkeroptagelsen, der er det essentielle, har han svært ved at sige. Men spørgsmålet om GLP-1s rolle er kun en ud af mange aspekter, eftersom metformin kan påvirke mange forskellige processer i kroppen: Ud over at kunne forebygge udvikling af diabetes hos prædiabetikere, har det også vist sig effektivt til behandling af kvinder med PCOS og til at mindske insulinresistens hos svært overvægtige. Dertil kommer en mulig anticancereffekt, primært baseret på registerdata af patienter, som får metformin.

”Den hidtidige forskning tyder generelt på, at metformin får tarmene til at optage sukkeret og omdanne det til mælkesyre. Og da kroppens celler er udstyret med receptorer, der kan detektere, om mælkesyre er til stede, har mælkesyren potentiale til at kunne have ret markante effekter. Men hvilke effekter, der er tale om, ved vi endnu ikke. Og da tarmen er et ekstremt komplekst organ, kommer det til at tage tid at kaste lys over,” siger Niels Jessen, der nævner, at han sammen med sine kolleger bl.a. er spændt på, om det viser sig, at metformin har appetitmodulerende effekter og måske ligefrem kan ændre tarmfloraen.

Viser det sig som forventet, vil det stemme overens med to overbliksartikler over metformin-studier publiceret i 2016 og 2017 med Filip Krag Knop som seniorforfatter. De præsenterer bl.a. to potentielle virkningsmekanismer af metformin, hvor den ene er modellering af tarmens bakterie-komposition, mens den anden er blokering af optagelse af galdesyrer i tarmen, der øger tarmens indhold af galde. Begge dele kan være med til at forklare metformin-effekten. Og sidstnævnte kan muligvis forklare metformins hyppige gastrointestinale bivirkninger.

Lille optag, stor sikkerhed

Set i lyset af metformins mange gode egenskaber, tror han på, at metformin fortsat vil komme til at spille en betydelig rolle i behandling af type 2-diabetes i mange år frem.

”Jeg tror ikke, at vi om 10 år længere behandler diabetes efter devisen ‘one size fits all’. Ikke desto mindre vil metformin i det store hele få en central placering. Man vil få en mere differentieret tilgang med mange forskellige søjler af behandlinger rettet mod hver subgruppe af diabetes. Her vil metformin optræde i toppen af flere søjler,” siger Niels Jessen.

”Metformin har en bemærkelsesværdig effektiv og meget sikker profil. Det er sjældent, at folk får forgiftninger med metformin. For faktum er, at vi ikke kan optage ret meget af det. Det er svært at overdosere på metformin,” siger han.

Allan Vaag tror på, at metformin på sigt bliver skubbet af tronen.

”Vi er allerede nu meget tæt på, at andre stoffer skubber metformin ud af førstelinje-behandlingen. Hvis jeg selv sad i almen praksis og skulle iværksætte behandling hos en nydiagnosticeret patient, så ville jeg nok opstarte både metformin- og enten GLP-1- eller SGLT2 hæmmer-behandling på samme tid, med mindre blodsukkeret allerede var meget tæt på at være normalt - for risikoen for hypoglykæmi ved både GLP-1-agonister og SGLT2-hæmmere er reelt set meget lille. På den måde ville jeg have fokus på de kardiovaskulære beskyttende effekter,” siger Allan Vaag. 

Selv om metformin også er godt på den front, er det ikke lige så godt som de andre stoffer.

”Det, vi først og fremmest tænker på, er at beskytte organer og forebygge hjerte-kar-sygdomme. Så jo hurtigere vi kommer i gang med de to nye klasser af stoffer, jo bedre er det for patienten. Evidensen for de nye stoffers beskyttende effekt er så gode, at patienten på sigt alligevel vil få ordineret dem - så hvorfor ikke give patienterne stofferne med det samme frem for først at skulle bruge metformin,” siger Allan Vaag.

Filip Krag Knop er enig i, at det primære fokus i behandlingen af type 2-diabetes er at forebygge komplikationer og dermed forlænge og forbedre patienternes liv, men:

”Problemet er, at de store SGLT2-hæmmer- og GLP-1RA-kadiovaskulære studier har inkluderet patienter med enten meget stor risiko for hjerte-kar-sygdom eller i forvejen etableret hjerte-kar-sygdom. Resultaterne kan derfor ikke med sikkerhed overføres til nydiagnosticerede patienter, som ikke har meget stor risiko for hjerte-kar-sygdom. Derfor er det ikke så lige til at kaste sig ud i det,” siger Filip Krag Knop. 

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

Hæmatologisk Tidsskrift

Propatienter