Brystkræft: Et paradigmeskifte er på vej
Den traditionelle måde at give kemoterapi på kan være på vej ud i takt med, at antistoflægemiddel-konjugater (ADC’ere) vinder indpas. Forskningen på området er i rivende udvikling, og mulighederne er uendelige. Onkolog Ann Knop spår, at ADC’erne kan vende op og ned på den måde, vi i dag behandler brystkræft på.
Overlevelsen inden for brystkræft har taget et gevaldigt hop opad de seneste årtier. I dag er 97 procent af patienter med brystkræft i live et år efter, at de fik diagnosen – og fem år efter er det 90 procent. Mere skånsom og præcis kirurgi og stråleterapi samt en mere målrettet medicinsk behandling driver den positive udvikling. Nu ser det ud til, at næste skridt bliver en endnu mere effektiv kemoterapi. Det skyldes, at en række antistoflægemiddel-konjugater (ADC’ere) har vist lovende resultater i klinisk afprøvning – og området er slet ikke færdigudforsket.
”Det her er det vigtigste, som er sket inden for brystkræft siden 2017, hvor vi fik godkendt CDK 4/6-hæmmerne til kvinder med metastaserende østrogenfølsom brystkræft,” siger Ann Knop, der er overlæge på Afdeling for Kræftbehandling, Rigshospitalet, og lægelig leder af deres kliniske kræftforskningsenhed. Hun er desuden formand for medicinudvalget i Danish Breast Cancer Group (DBCG). Hun tilføjer:
”Det er svært at vise overlevelsesgevinster inden for brystkræft, fordi der findes så mange behandlinger, og fordi patienter med metastaserende brystkræft mediant lever tre til fem år. Men ADC’erne virker imponerende godt til trods for, at patienterne tidligere har fået anden behandling.”
Trojanske heste
Kemoterapi i sin traditionelle form handler om at slå kræftcellerne ihjel uden at skade de raske celler. Men problemet er, at behandlingen skal balancere på en knivsæg mellem at være giftig nok til at bekæmpe kræften og samtidig ikke være så giftig, at det går for meget ud over kroppens raske celler. En løsning på det dilemma er at målrette kemoterapien endnu mere mod kræftcellerne, og det er her, at ADC’erne kommer ind i billedet. ADC’erne består af tre dele: Et monoklonalt antistof, det aktive stof (typisk kemoterapi) og en strukturel komponent (linkeren), som binder de to stoffer sammen. Antistoffet vælges, så det binder sig til et antigen (receptor) på overfladen af kræftcellen. På den måde guider antistoffet ADC’et hen til kræftcellerne. Når først antistoffet har bundet sig til kræftcellens antigen, vil lægemidlet blive ’slugt’ af kræftcellen og først blive frigivet inde i cellen, hvor det kan udføre sin celledræbende funktion. Afgørende for hele processen er, at linkeren mellem antistoffet og lægemidlet er stabil.
”Det fungerer lidt ligesom en trojansk hest, der skal bruge en lille port til at komme ind i cellen – og slipper kemoen, når den har fundet vej ind,” siger Ann Knop.
Enhertu finder nye veje
En af de mest lovende og omtalte ADC’ere er præparatet Enhertu (trastuzumab deruxtecan, T-DXd). Lægemidlet viste i første omgang gode resultater i studier af patienter, der er blevet behandlet for metastatisk brystkræft og er HER2-positive. Enhertu er godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA i 2019 og det europæiske lægemiddelagentur EMA i 2021. Men Medicinrådet i Danmark afslog i 2021 at godkende Enhertu som tredjelinjebehandling, da man ikke mente, at data var solide nok i forhold til den standardbehandling, der allerede er godkendt. Samtidig lød begrundelsen, at Enhertu var for dyrt. Derfor kom der et privat marked, hvor danske patienter gik udenom det offentlige sundhedsvæsen for at få behandling med Enhertu.
”Jeg har kendskab til patienter, som tager til Skotland, England, Sverige eller et dansk privathospital for at få behandling med Enhertu. Det er en svær situation at stå i som behandler. Patienterne står i en ulykkelig situation med lovende behandlingsmuligheder i Danmark eller udlandet. Patienternes onkologer forsøger at hjælpe og vejlede bedst muligt, men har ikke overblikket, og ansvaret for forløbet er mildest talt uklart,” siger Ann Knop.
Efter interviewet med Ann Knop er Enhertu dog blevet godkendt af Medicinrådet. Det skete 25. januar 2023.
Et andet eksempel på en ADC’er, der har vist gode resultater i kliniske afprøvninger, er Trodelvy (sacituzumab govitecan). Stoffet kommer ind i kræftcellen via TROP2-antigenet, som findes på overfladen af kræftcellerne på mange solide tumorer – blandt andet hos patienter med triple-negativ brystkræft.
”Sacituzumab govitecan har vist en overlevelsesgevinst hos patienter med triple-negativ brystkræft – en patientgruppe, som vi ellers ikke har mange effektive tilbud til,” siger Ann Knop.
Det nye lægemiddel blev godkendt af FDA i 2021 og senere på året af EMA. Men i Danmark kan man ikke bruge det endnu, da Medicinrådet afslog at godkende behandlingen i slutningen af 2022 blandt andet på grund af prisen.
Stort potentiale
Men meget mere er på vej inden for ADC’ere. Internationalt set er flere stoffer i klinisk afprøvning, og på forskningsplan afprøves flere muligheder for, hvordan princippet omkring ADC’ere kan anvendes på forskellige behandlingsformer.
”Forskningen på området er i rivende udvikling, og mulighederne er uendelige. For eksempel kan man forestille sig, at man binder flere forskellige slags kemoterapi på antistoffet, at man bruger flere forskellige slags antistoffer på samme ADC, linker til radioisotoper eller kombinerer kemoterapi og immunterapi og lader antistoffet bringe det frem,” fortæller Ann Knop.
”Tilsyneladende finder man også flere og flere mulige targets eller bagdøre til cellens indre. Lidt populært sagt skal man finde et eller andet, der stritter mere markant frem på kræftcellen end andet, som man kan målrette behandlingen imod. Det afgørende er, at linkeren mellem antistoffet og det aktive stof er stabil, så den kan holde på lægemidlet, indtil stoffet er kommet hen til og helst ind i cellen.”
Kategorier under opbrud
Ann Knop spår, at den klassiske kategorisering inden for brystkræft – hormonfølsomme tumorer, HER2-positive tumorer og triplenegative tumorer – vil stå for opbrud i takt med, at udviklingen inden for ADC’ere skrider frem.
”Man startede med at udvikle Enhertu til HER2-positiv brystkræft. Men det nye er, at lægemidlet også har vist sig at virke på tumorer, der ikke er er HER2-positive i klassisk forstand. Hvis bare cellen har et vist udtryk af HER2-proteinet – altså en meget lav ekspression af HER2 – har Enhertu virkning. Det betyder, at ADC’ere – når de er godkendt af EMA og Medicinrådet - vil kunne bruges til cirka halvdelen af patienterne, der har HER2-normale, hormonfølsomme tumorer eller triplenegative tumorer.” Hun tilføjer:
”Så har vi en ny situation, hvor vi skal lave en ny subklassificering af brystkræft med deraf følgende nye behandlingsprincipper og guidelines. Hvis ikke prisen kommer i vejen for det, tror jeg, at det kan medføre en stor ændring i, hvordan vi betragter sygdommen brystkræft, og samtidig i en bedre prognose for hele patientgruppen.”
Samme bivirkninger
Selvom ADC’erne har vist flotte behandlingsresultater og spås et endnu større potentiale i fremtiden, så slipper patienterne dog ikke for bivirkninger.
”ADC’ere er at sammenligne med kemoterapi og kommer stort set med de samme bivirkninger som kemoterapi. De er lige så kvalmefremkaldende, og 50-60 procent af patienterne taber håret. Desuden skal man være meget opmærksom på, om patienterne udvikler lungetoxicitet (ILD) – en bivirkning, der kan være fatal. Men som med al anden ny behandling mener jeg, at det afgørende er at få lavet nogle gode behandlingsalgoritmer og dosisreduktionsalgoritmer, så man kan håndtere bivirkningerne. Samtidig er det vigtigt at orientere patienterne om, hvad de skal holde øje med,” siger Ann Knop.
Immunterapi ikke lovende
Hvis man vender blikket væk fra kemoterapi og kigger i retning af immunterapi, så har resultaterne endnu ikke været lovende på brystkræftområdet. I Danmark er behandlingen kun godkendt til patienter med triple-negativ brystkræft, som har overekspression af proteinet PD-L1 på overfladen af kræftcellerne – og kun hvis de får tilbagefald mere end et år efter den adjuverende behandling eller har primært dissemineret brystkræft. Denne gruppe patienter kan tilbydes behandling med atezolizumab, som er en type immunterapi, der binder sig til proteinet PD-L1 på kræftcellerne, så immunsystemet kan angribe kræftcellerne.
”Det har vist sig, at der er ret få brystkræftpatienter, som falder i den gruppe, der kan tilbydes immunterapi. Resultaterne fra studierne på dette område har ikke været specielt fantastiske og kan ikke måle sig med de resultater, som man har set med immunterapi inden for andre kræftformer,” siger Ann Knop.
Tre undertyper af brystkræft
I dag inddeles brystkræft overordnet i tre subtyper:
Hormonfølsom (østrogenfølsom) brystkræft: Cirka 80 procent af brystkræfttilfælde er hormonfølsomme for østrogen. Det betyder, at der sidder et stort antal østrogenreceptorer på overfladen af kræftcellerne. Denne type brystkræft har i mange år primært være behandlet med antihormon-behandling
HER2-positiv brystkræft: Cirka ti procent af alle nyopererede tilfælde af brystkræft er HER2-positiv brystkræft. Det betyder, at der på overfladen af brystkræftcellerne sidder et stort antal HER2-receptorer. Det er i første omgang HER2-positiv brystkræft, som antistoflægemiddel-konjugater (ADC’ere) er blevet udviklet til (blandt andet Enhertu - trastuzumab deruxtecan, T-DXd)
Triple-negativ brystkræft: Cirka ti procent af brystkræftpatienter har triple-negativ brystkræft. Det betyder, at deres brystkræftceller hverken har receptorer for østrogen, progesteron eller HER2. Der er ikke mange effektive behandlingsmuligheder til patienter med triple-negativ brystkræft. Immunterapi er dog godkendt til en mindre undergruppe af disse patienter. Desuden har en ny ADC’er - Trodelvy (sacituzumab govitecan) – vist sig effektiv til denne patientgruppe, men stoffet er ikke godkendt til brug i Danmark
Kilde: Kræftens Bekæmpelse og Ann Knop, Rigshospitalet